Francisco Sabatini levantó para Carlos III el definitivo Hospital General en 1769, tras el diseño anterior de José de Hermosilla (1755). El ambicioso proyecto contaba con una planta rectangular alrededor de cinco patios y una iglesia central con planta de cruz griega. De lo proyectado sólo se levantó una de las crujías con su patio, que a principios del siglo XX fue remodelada.

En 1977 el conjunto es declarado Monumento Histórico Artístico), protegiéndolo así de una posible demolición, y en 1980 Antonio Fernández Alba inicia la restauración del edificio para ser destinado a museo. Los arquitectos Iñiguez de Onzoño y Vázquez de Castro levantaron las estructuras de vidrio y acero que albergan los ascensores exteriores.

La ampliación inaugurada en el 2005, obra dirigida por el arquitecto francés Jean Nouvel, es sin duda la más rotunda de las ampliaciones del eje, por el lenguaje, las formas, los materiales y la presencia exterior del conjunto. Nouvel despliega todo el potencial de la arquitectura contemporánea más tecnificada para atender los nuevos usos de la zona ampliada. El arquitecto muestra su respeto al edificio histórico de Sabatini pero a la vez adopta una solución contundente dentro de la modernidad más absoluta y la extraordinaria capacidad técnica actual, sin renunciar a gestos casi escultóricos, que a escala desconocida, juegan con la textura, el acabado y el color de los materiales.