El mayor estudio sobre tejidos humanos muestra la influencia del sexo en la expresión génica

Entre hombres y mujeres existen muchas y pequeñas diferencias moleculares, que están implicadas en la grasa corporal y el cáncer. El hallazgo podría contribuir a la medicina personalizada con terapias o dosis específicas

Estudiar cómo la variación genética hereditaria regula la actividad de los genes en diferentes tejidos es el objetivo del Consorcio Genotype-Tissue Expression (GTEx). Con esta iniciativa internacional, la comunidad científica se ha propuesto construir un repositorio público completo que permita analizar la expresión de los genes y su regulación específica en tejidos.

Tras más de diez años de trabajo, esta semana se publican los resultados en un conjunto de trece artículos (cuatro en Science, uno en Cell y ocho en otras revistas científicas). Uno de ellos, liderado por la Universidad de Chicago y la Northwestern y con participación del Centro de Regulación Genómica (CRG) y la Universidad de Barcelona, muestra diferencias de sexo en la expresión génica en tejidos humanos vinculadas a la grasa corporal, al cáncer y al peso al nacer.

“El sexo biológico (XX en mujeres y XY en hombres) tiene una influencia sobre la forma en la que actúan nuestros genes –es decir, el transcriptoma humano– y su regulación, pero desconocemos la magnitud de estos efectos y su contexto”, explica a SINC Manuel Muñoz Aguirre, uno de los autores del CRG.

“La importancia de nuestro estudio radica en que es un compendio de diferencias moleculares entre hombres y mujeres en tejidos normales que busca llenar este vacío”, añade Muñoz Aguirre. “Este compendio cimienta el camino para futuras investigaciones que busquen vincular diferencias transcriptómicas entre hombres y mujeres con rasgos complejos, por ejemplo, el riesgo de padecer alguna enfermedad”.

Sus hallazgos, publicados en Science, muestran que el sexo biológico tiene una pequeña pero extendida influencia en la expresión génica de casi cada tipo de tejido humano. Los genes que se estima deben expresarse a diferentes niveles en mujeres y hombres adultos están implicados en muchos procesos biológicos distintos, incluidos la respuesta a la medicación, el control de los niveles de glucosa en sangre durante el embarazo, y el cáncer.

Además, el sexo tiene un efecto menor pero relevante en la contribución genética a la regulación génica. De hecho, el equipo ha descubierto conexiones que no se habían reportado con anterioridad entre genes y atributos, como el peso al nacer y el porcentaje de grasa corporal.

Así, este trabajo pone de manifiesto la importancia de considerar el sexo como una variable biológica en los estudios genéticos. Si hay genes específicos o variantes genéticas que contribuyen diferencialmente a un atributo concreto en hombres y mujeres, podrían plantearse biomarcadores, terapias o dosis farmacológicas específicas (o diferenciadas).

“En el futuro este conocimiento podría contribuir a la medicina personalizada, en la que se considera el sexo biológico como uno de los componentes relevantes de las características de una persona”, declara Barbara E. Stranger, autora principal del estudio en la Universidad Northwestern.

Necesarios más estudios

Hasta ahora, las diferencias sexuales han sido previamente atribuidas a hormonas, cromosomas sexuales, diferencias en el comportamiento y factores medioambientales, pero los mecanismos moleculares subyacentes de la biología son en gran parte desconocidos.

En este estudio, los autores investigaron las diferencias sexuales en el transcriptoma, que es la suma de todas las transcripciones de ARN de una célula, en 44 tipos de tejidos humanos sanos pertenecientes a 838 personas. Las diferencias de sexo en la expresión génica se reportan en al menos un tipo de tejido en alrededor de un tercio de todos los genes humanos (37 %).

“Nuestro trabajo demuestra la importancia de considerar el sexo como variable biológica al momento de estudiar el genoma humano: hemos encontrado 58 asociaciones de genes con rasgos complejos que no habría sido posible identificar si no tuviéramos en cuenta el sexo”, subraya Muñoz Aguirre.

“En un futuro, creemos que los métodos basados en el transcriptoma de células únicas, innovadores y que tengan en cuenta el sexo pueden tener un papel importante para desenmarañar sus efectos de forma más extensa”, apunta Meritxell Oliva, coprimera autora en la Universidad de Chicago.

Sin embargo, a pesar de ser abundantes, los efectos sexuales en la expresión génica son mayoritariamente pequeños. Igualmente, los autores también destacan que el estudio tiene diversas limitaciones, por lo que serían necesarios más estudios al respecto.

“Hemos encontrado que existen muchas diferencias (en cantidad) a nivel transcriptómico entre hombres y mujeres, pero la magnitud de estas diferencias es pequeña”, afirma el experto. “En la regulación de los genes, el sexo también influye poco. Y a escala fenotípica, es decir, características observables, muchos aspectos de la biología entre hombres y mujeres son compartidos”, concluye.

Diferencias en los telómeros

La longitud de los telómeros se considera un importante biomarcador en el envejecimiento y las enfermedades humanas, pero la mayoría de los estudios se han realizado en un único tipo de tejido: la sangre. Otro de los estudios, publicado también en Science, examina la longitud de los telómeros en más de 20 tipos diferentes de tejido humano, de casi 1.000 donantes postmortem.

“La mayoría de los estudios sobre la longitud de los telómeros humanos se centran en tipos de tejido que son fáciles de obtener de sujetos vivos, como la sangre o la saliva”, indica Kathryn Demanelis, de la Universidad de Chicago. “Queríamos ver si la longitud de los telómeros en las células de la sangre se alinean con los encontrados en otros tejidos”.

Los autores descubrieron que de los 23 tejidos que estudiaron, la longitud de los telómeros en 15 tejidos mostraba una correlación clara y positiva con la longitud en las células sanguíneas, lo que apoya su uso, de fácil obtención, como sustituto en aquellos de más difícil acceso, como el cerebro y el riñón.

“Algunos patrones se mantuvieron a través de diferentes tejidos, como los telómeros más cortos en el envejecimiento y los más largos en las personas de ascendencia africana, pero otros no, como los más largos en las mujeres. También observamos telómeros más cortos entre los fumadores en solo unos pocos tejidos”, apunta Demanelis.

Esto ayuda a aclarar los resultados contradictorios de estudios anteriores que indican las relaciones entre los rasgos individuales y la longitud de los telómeros, o la falta de ellos. “Estos resultados ayudarán a los investigadores a comprender qué aspectos de la longitud de los telómeros se deben sistemáticamente a la herencia genética frente a los que pueden verse afectados por el estilo de vida, las exposiciones ambientales o los cambios epigenéticos durante la vida de una persona”, concluyen los autores.


Referencia bibliográfica:

Oliva M, Muñoz-Aguirre M, …., Guigó R and Stranger BE. “The impact of sex on gene expression across human tissues.” Science 369, eaba3066 (2020). DOI: https://doi.org/10.1126/science.aba3066. The GTEx Consortium. “The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues”. Science, Sep 11, 2020. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aaz1776

Kim-Hellmuth et al. (including Muñoz-Aguirre M, Wucher V, Garrido-Martín D and Guigó R from CRG). “Cell type-specific genetic regulation of gene expression across human tissues”. Science 369, eaaz8528 (2020). DOI: https://doi.org/10.1126/science.aaz8528


Financiación:

El CRG ha recibido el apoyo del Common Fund of the Office of the Director, U.S. National Institutes of Health, y del NCI, NHGRI, NHLBI, NIDA, NIMH, NIA, NIAID, y NINDS a través de la ayuda R01MH101814 (M.M-A., V.W., S.B.M., R.G., E.T.D., D.G-M., A.V.), Ministerio de Economía y Competitividad y fondos FEDER (M.M A., V.W., R.G., D.G-M.), la Fundación la Caixa ID 100010434 bajo el acuerdo LCF/BQ/SO15/52260001 (D.GM.), FPU15/03635, Ministerio de Educación, Cultura y Deporte (M.M-A.). 

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