Entrevista a Daniel Carnevali , jefe del Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario Quirónsalud Madrid que ha liderado el estudio retrospectivo que analizó los tratamientos de más de 600 pacientes ingresados con el coronavirus
¿Para qué se usa normalmente la ciclosporina?
Es un fármaco inmunosupresor, es decir, modifica la respuesta de nuestro sistema defensivo. Se descubrió en 1971 y se comercializó en 1983. Se ha usado desde hace muchos años en distintas indicaciones: prevención del rechazo en trasplantes de órganos sólidos y de médula ósea, enfermedades autoinmunes, vasculitis sistémicas, uveítis de causa inmune, algunas complicaciones de la psoriasis, dermatitis atópica, síndrome nefrótico, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedad de Behcet…
¿Cuál es su mecanismo de acción?
Actúa inhibiendo el sistema de las ciclofilinas, que son sustancias implicadas en muchas reacciones inmunitarias e inflamatorias, que subyacen a un gran número de estas enfermedades.
Han hecho un estudio con este fármaco y Covid-19. ¿Qué conclusiones han sacado?
Es un estudio retrospectivo, un análisis de resultados «a posteriori» que se ha publicado en «E Clinical Medicine» de «The Lancet» y consiste en un protocolo de manejo clínico de la Covid-19 que incluía algunos medicamentos que también usaban muchos hospitales (hidroxicloroquina, esteroides, antivirales, heparina, tocilizumab), y la ciclosporina como una opción más, aunque esta estrategia solamente la hemos ensayado en muy pocos centros. Tras un mes largo de actuación evaluamos la evolución de los ingresados con Covid-19 grave y analizamos la supervivencia comparando cada tratamiento consigo mismo, es decir, no se trataba de comparar uno con otro: nos preguntamos si los pacientes tratados con el A iban mejor o peor que los que no lo habían recibido, y así con los fármacos A, B y C. Pues bien, los resultados dicen que, de los evaluados, sólo ciclosporina se asoció a una disminución de la probabilidad de fallecimiento por Covid-19 en el hospital durante ese periodo. En concreto, los pacientes que recibieron ciclosporina tuvieron una probabilidad un 81% menor que los que no, diferencia con significación estadística. Este hallazgo no lo vimos con los demás fármacos cuyos resultados clínicos en términos de mortalidad fueron neutros.
¿Cuáles fueron las características del estudio?
Hemos colaborado en su diseño y desarrollo el equipo Covid y el Departamento de Investigación del Hospital Universitario Quirónsalud Madrid, y el Grupo de Asesoramiento Metodológico y Estadístico de la Universidad Europea. Se incluyeron los pacientes adultos ingresados en nuestro hospital con Covid-19 grave dados de alta entre el 10 de marzo y el 15 de abril. Se excluyeron los que, a juicio de los médicos, no tuviesen una expectativa de vida superior a 24 horas en el momento del ingreso, embarazadas, pacientes con demencia avanzada, alergia a alguno de los compuestos, con pronóstico vital estimado previo a la Covid-19 inferior a seis meses, con insuficiencia renal o hepática avanzada, o con hipertensión arterial no controlada. De un total de 691 pacientes ingresados con Covid-19 en ese periodo, se incluyeron en el estudio 607. 558 pacientes recibieron hidroxicloroquina, 132 tocilizumab , 159 corticoides, 487 lopinavir/ritonavir, y 253 ciclosporina. Más del 50% tenía más de 70 años. El 65% eran varones, y la inmensa mayoría tenía insuficiencia respiratoria que requería oxigenoterapia.
¿Qué les hizo pensar que la ciclosporina podía ser útil?
Revisamos las evidencias científcas de las distintas opciones de tratamiento, en particular algunos trabajos que observaron cierta actividad antiviral de la ciclosporina en infecciones por otros coronavirus. También se habían publicado trabajos que describían dos fases diferenciadas en la Covid-19, la primera en la que predomina la multiplicación viral, durante 8-10 días, y la segunda en la que predominan los fenómenos inflamatorios que el propio paciente desarrolla en un intento de vencer al virus. Pensábamos que ciclosporina tiene un doble e interesante efecto antiviral e inmunomodulador, sobre todo esta última acción.
¿Y cómo actuaría frente al SARS-CoV-2?
Interfiere con la integración y replicación del virus mismo en las células a las que infecta, y su posible beneficio terapéutico en modelos animales de infección por otros coronavirus responsables de epidemias previamente documentadas (SARS y MERS, en 2002-04 y 2012-13 respectivamente).
¿Descubrir sus efectos positivos les sorprendió?
Esperábamos ver resultados positivos pues esa fue la sensación que íbamos teniendo los médicos cuando tratábamos a los pacientes. Lo que nos ha sorprendido bastante ha sido la magnitud del efecto (un 80% menor probabilidad de fallecimiento), que no se ha descrito hasta ahora con ninguna estrategia terapéutica frente a la Covid-19. Esto es muy esperanzador, pero los resultados hay que tomarlos con mucha cautela pues no es un ensayo clínico y puede haber factores de confusión no controlados o sesgos no advertidos que hayan influido. Lo que este estudio ofrece es una hipótesis de trabajo para generar nuevas investigaciones.
¿Cuándo estaría recomendado su uso frente a la Covid-19?
Ahora yo no recomendaría usar ciclosporina en la Covid-19 salvo en el contexto de un ensayo clínico. La evidencia actual no es suficiente para generalizar su uso, además no es un fármaco exento de efectos adversos. Lo más preocupante puede ser la aparición de sobreinfecciones, dado que es un inmunosupresor. En todo caso, dado el corto periodo de tratamiento (dos, tres semanas), estimamos esta posibilidad muy baja. Si trabajos posteriores confirmaran esta hipótesis, la diana ideal para usarla en Covid-19 sería en pacientes que ingresa con neumonía con insuficiencia respiratoria aguda.
¿Algún otro trabajo ha estudiado el efecto de la ciclosporina en SARS-CoV-2?
Sabemos que la Fundación Jiménez Díaz de Madrid ha publicado ya otro trabajo también retrospectivo y preliminar con resultados favorables de la ciclosporina en pacientes ingresados con Covid-19. Hay ensayos clínicos en marcha para verificar estos datos preliminares.
¿Qué pasos van a seguir?
Continuaremos la serie descriptiva y esperar que se diseñen y realicen ensayos clínicos controlados, idealmente comparando su efi cacia y seguridad o un placebo cuando se añaden al tratamiento de soporte en pacientes similares.
