El Instituto de Enseñanza Media San Isidro ocupa hoy día la sede de la que fue una de las instituciones docentes más relevantes en la historia de España, el Colegio Imperial de los jesuitas. En sus "Reales Estudios" se formaron formaron los hijos de buena parte de la nobleza española durante el Antiguo Régimen, hasta la expulsión de la Compañía de Jesús en 1767. Los mejores tratados de enseñanza de las Matemáticas y la Astronomía,  escritos en la España del siglo XVII, fueron redactados por científicos vinculados a este centro.

  En 1560 se establece el primer Colegio de jesuitas en Madrid, en la parte ocupada por la actual Iglesia. En 1768, expulsados los jesuitas, se divide el edificio en tres partes: la primera de ellas para viviendas, la segunda (conventual) es utilizada para los llamados "Estudios Reales de San Isidro" y la tercera parte, la iglesia, se dedica a San Isidro transformándose en Colegiata. El Colegio, tras su transformación en Escuela de Arquitectura e instituto de Segunda Enseñanza, fue reformado y ampliado en 1876 por Francisco Jareño.