Junto con el Real Jardín Botánico y el Observatorio Astronómico, constituye uno de los proyectos emblemáticos del Madrid científico ilustrado. El Real Gabinete de Historia Natural se abrió al público en 1776, con una colección de objetos raros y curiosos de los tres reinos de la naturaleza, así como libros, estampas y colecciones de carácter arqueológico, etnográfico y pictórico, provenientes de distintas partes del Mundo.

Para su ubicación, la Corona adquirió el Palacio de Goyeneche en julio de 1773, construido por José Benito de Churriguera, destinando la primera planta del edificio para la Real Academia de San Fernando, que se trasladó desde la Casa de la Panadería. Quiso el Rey que bajo su techo se unificaran las Ciencias y las Artes, y así reza aún sobre el dintel del edificio de Alcalá, 13.