La Academia de Ciencias Naturales se inaugura durante el reinado de Fernando VI, a instancias de su ministro el Marqués de la Ensenada. Sus ordenanzas de creación están calcadas del reglamento de la Real Academia de Ciencias de París.

Desatendida económicamente por el Gobierno, inicia su andadura el 25 de Febrero de 1847, en pisos alquilados, primero en la calle de la Estrella, después en la calle Libertad, en la calle Jacometrezo, y aún en otros lugares: antiguo convento de San Martín, Real Academia de la Historia, Convento de la Trinidad, etc.

Por Real Orden de 30 de Abril de 1866 el Estado adquiere la Casa de Los Lujanes, en la Plaza de la Villa, adjudicándosela para su uso a diferentes Academias, entre ellas a la de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales; el lugar es mezquino y lóbrego, y son constantes las peticiones de solicitud de cambio a algún edificio que perteneciera al Estado.

TORRE DE LOS LUJANES. SEDE PROVISIONAL 
DE LA ACADEMIA EN SU FUNDACIÓN

En 1893 la Dirección General de Instrucción Pública, en base al traslado de la Real Academia Española a su nuevo edificio, junto a la iglesia de Los Jerónimos, adjudica su antigua sede a la Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales, convirtiéndose este edificio en sede permanente hasta el día de hoy. Sin embargo, no acaban aquí sus desventuras, el edificio está en estado ruinoso y son constantes y permanentes las obras de consolidación y reformas. Se inaugura el 14 de Mayo de 1898.

SEDE ACTUAL DE LA ACADEMIA EN LA CALLE VALVERDE

Durante los años de la guerra civil las actividades de la Academia se celebran en Salamanca, Burgos y Vitoria, el edificio de la calle de Valverde sufre los efectos de los bombardeos; en 1942 se acuerda la reconstrucción total del edificio. Las obras de esta última etapa se prolongaron hasta el año 1949. La inauguración se efectuó con ocasión de la conmemoración del centenario de la fundación de la Academia.