Preservación ex-vivo: nuevas formas de trasplante

 Alicia Álvaro Blázquez

El trasplante de órganos ha sido uno de los grandes logros de la medicina del siglo XX. Desde que en 1954 se realizó con éxito el primer trasplante renal en humanos se han hecho grandes avances, principalmente enfocados a disminuir el rechazo, que es el principal factor limitante a la hora de realizar este tipo de intervenciones. Aun así, la escasez de órganos es un problema de salud pública. De hecho, la Organización Mundial de Salud (OMS) estima que solamente se satisface el 10% de la demanda a nivel mundial.

El desarrollo de un sistema que permita cubrir la demanda actual requiere desarrollar metodologías que permitan poner solución a dos problemas principales. El primero de ellos, y más obvio, es la necesidad de disponer de suficientes órganos. El segundo, pero no menos importante, es conseguir almacenarlos y transportarlos de manera eficaz.

Actualmente existen distintas metodologías para la preservación de órganos y tejidos, como son la preservación in situ, la preservación ex vivo, la criopreservación o el superenfriamiento (-4ºC). La preservación ex vivo de un órgano se basa en mimetizar las condiciones fisiológicas en las que se encontraría dicho órgano. Esto permitiría disminuir el deterioro del mismo durante su obtención, además de que se podrían realizar intervenciones ex vivo antes de ser trasplantado. A su vez esto aumentaría el número de órganos disponibles para trasplante, ya que se podrían rehabilitar órganos que de otra forma se descartarían.

Según datos del GODT (Global Observatory on Donation and Transplantation), resultante de la colaboración entre la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Organización Nacional de Trasplantes (ONT), en 2017 se realizaron 139024 trasplantes a nivel global, de los cuales 32348 fueron trasplantes de hígados. Se trata, por lo tanto, del órgano trasplantado con mayor frecuencia a nivel mundial después del riñón.

El método tradicional para el almacenamiento del hígado consiste en depositarlo en hielo tras su obtención, lo que reduce su actividad metabólica y permite su almacenamiento durante 12-18 horas. Un grupo de investigación del EHT (Swiss Federal Institute of Technology Zurich) ha publicado recientemente un artículo en la revista Nature Biotechnology en el que desarrollan una máquina de perfusión ex vivo capaz de preservar la integridad y funcionalidad de hígados humanos durante una semana.

Figura 1: A) Esquema de la estructura hepática a nivel macroscópico.    B) Esquema de la estructura hepática a nivel microscópico. Las flechas rojas señalan la dirección del flujo sanguíneo. Imagen tomada de Thomson et al., 2010.

El hígado es un órgano complejo con múltiples funciones, como su papel central en el metabolismo energético o la detoxificación y excreción de distintos compuestos. El hígado recibe doble irrigación: a través de la vena porta recibe nutrientes del intestino y a través de la arteria hepática recibe sangre oxigenada de la circulación central. El drenaje venoso se produce a través de la vena hepática, mientras que el biliar por el conducto hepático. A nivel microscópico los hepatocitos están dispuestos en forma de lobulillos con forma poliédrica. En el centro se sitúa una vénula hepática terminal, mientras que en los vértices se disponen los conductos biliares y ramas de la arteria hepática y de la vena porta. Esta disposición hace que exista un gradiente de oxigenación y de concentración de hormonas y metabolitos tóxicos. Así, la zona periportal está más oxigenada que la zona perivenosa. Además, los hepatocitos situados en las distintas zonas cumplen funciones distintas. Los que rodean la arteria hepática tienen un metabolismo más oxidativo y enzimas relacionadas con la eliminación de radicales libres y el ciclo de la urea, mientras que los de la zona perivenosa expresan enzimas implicadas en rutas biosintéticas o la transformación de xenobióticos.

Figura 2: Representación de la máquina de perfusión hepática diseñada por Eshmuminov et al. Imagen tomada de Eshmuminov et al., 2020.

Esta máquina de perfusión hepática imita todos estos aspectos mencionados, desde todas las entradas que simulan el riego sanguíneo con sus correspondientes niveles de oxigenación y régimen de llegada adecuados; la llegada de nutrientes a través de la vena cava; el control de la arteria hepática por vasodilatadores y vasoconstrictores y el suministro adecuado de insulina y glucagón para el mantenimiento de unos niveles de glucosa en sangre adecuados entre otros. También se tienen en cuenta otros factores que resultan cruciales para la viabilidad hepática, como es, por ejemplo, el movimiento de este órgano. El hígado, junto con otros órganos se mueve debido a que se encuentra situado debajo del diafragma. Se ha observado que el movimiento asociado al diafragma, y consecuentemente el del hígado, es necesario para prevenir la necrosis de este último. Por este motivo los autores han diseñado un sistema para simular el movimiento del diafragma.

Aunque se trata de una primera aproximación, los autores han obtenido resultados prometedores en cuanto al mantenimiento y mejora de la integridad y funcionalidad hepática al probar la máquina de perfusión con 10 hígados humanos dañados que no cumplían con los requisitos necesarios para el trasplante.

El objetivo de este proyecto, llamado Liver4Life, no se limita a mantener la integridad y funcionalidad hepática durante largos periodos de tiempo, sino que, además, basándose en la capacidad regenerativa del hígado, pretenden ser capaces de extirpar parte del órgano y hacerlo crecer hasta un tamaño adecuado para ser después retrasplantado. Así, esta metodología de preservación pretende extenderse al tratamiento de tumores hepáticos, en los que la intervención quirúrgica de los mismos no se puede abordar debido a que se retira una gran parte de tejido.

BIBLIOGRAFÍA

Eshmuminov D, Becker D, Bautista Borrego L et al. (2020) An integrated perfusion machine preserves injured human livers for 1 week. Nature Biotechnology 38:189-198.

Giwa S, Lewis J, Alvarez L et al. (2017) The promise of organ and tissue preservation to transform medicine. Nature Biotechnology 35:530–542

González Hernández A (2014) Principios de Bioquímica Clínica y Patología Molecular, 2ª Ed. Elsevier España, Barcelona.

Organ Donation and Transplantation Activities 2017 Report. Global Observatory on Donation and Transplantation (GODT). Recuperado el 31 de marzo de 2020 en http://www.transplant-observatory.org/download/2017-activity-data-report/

Thomson A, Knolle P (2010) Antigen-presenting cell function in the tolerogenic liver environment. Nature Reviews Immunology 10:753–766.

Alicia Álvaro Blázquez

Post Biotecnología Clínica y Farmacéutica

Curso 2019-2020