El grupo del Dr. Bustelo ha descubierto que la proteína VAV1 actúa como un supresor de tumores en un cáncer de células de la sangre conocido por LLTA-A. Esta función está mediada por la asociación de VAV1 con CBL-B (pac-man amarillo), un complejo que favorece la eliminación de un factor que es esencial para el crecimiento y viabilidad de las células tumorales (ICN1, círculos blancos). / CIBERONC
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Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer CIBERONC

Identificado un nuevo mecanismo que frena la formación de cáncer de células de la sangre

El <a href="https://www.ciberonc.es/" alt="Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer" title="Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer" target="blank">Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer</a> (CIBERONC), a través del grupo de investigación liderado por Xosé R. Bustelo, perteneciente también al <a href="https://www.cicancer.org/es/actualidad/128/identificado-un-nuevo-mecanismo-que-frena-la-formacion-de-cancer-de-celulas-de-la-sangre" alt="Centro de Investigación del Cáncer" title="Centro de Investigación del Cáncer" target="blank">Centro de Investigación del Cáncer</a> de Salamanca, acaba de descubrir que el gen VAV1, habitualmente implicado en la formación de una amplia gama de tumores, puede también ejercer papeles implicados en la supresión de algunos tipos específicos de leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T. Esta leucemia es el cáncer pediátrico más frecuente y, todavía hoy, tiene muchos retos para un diagnóstico y tratamiento adecuados.

Los linfocitos T son células del sistema inmune que tienen por función el reconocimiento y destrucción de células de nuestros órganos que se han convertido en cancerosas o que han sido infectadas por virus u otros patógenos. También están a cargo de la regulación de otras células del sistema inmune implicadas en la destrucción de cualquier agente externo que invada nuestro organismo como pueden ser productos químicos o bacterias.

Pese a estas funciones positivas, los linfocitos T sufren en algunos casos alteraciones genéticas que los hacen pasar de agentes protectores a células malignas causantes de tumores. Uno de los cánceres más frecuentes que se originan a partir de estas células es la denominada leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T (LLA-T). Este tumor es el más frecuente en niños en nuestro país y también afecta a un número significativo de adultos. Los porcentajes de curación de esta enfermedad han mejorado a lo largo de estos últimos años, aunque todavía presenta importantes retos como son el tratamiento de pacientes que son resistentes a las terapias actuales o que recaen tras la aplicación de las mismas. Debido a ello, la supervivencia de los pacientes con estos tumores (68% de los casos) es todavía hoy muy mejorable desde el punto de vista clínico.

La formación de LLA-T, al igual que en muchos otros cánceres, está causada por la acumulación de múltiples alteraciones genéticas. Estas alteraciones, denominadas mutaciones, causan la activación de genes que actúan como 'aceleradores' de la malignización de las células y, al mismo tiempo, la inactivación de otros genes que actúan como 'frenos' del proceso de tumorigénico. Éstos últimos genes frenan el crecimiento de las células que han sufrido alteraciones genéticas o, alternativamente, inducen la muerte de las mismas a través de un mecanismo conocido como 'suicidio celular'. El objetivo de la medicina personalizada es que, a través del conocimiento de estas alteraciones genéticas, se puedan desarrollar terapias adecuadas que permitan la eliminación de las células cancerosas. Sin embargo, un gran problema que existe en este campo es que, dados los múltiples cambios genéticos que una célula tumoral alberga, es difícil identificar los genes alterados que actúan como acelerador y freno en la formación de tumores. Una complicación adicional es que muchas de estas alteraciones son diferentes dependiendo del tipo tumoral que se estudie y, en muchos casos, incluso del subtipo clínico de un mismo tumor.

En un artículo que se publica en la revista Cancer Cell, una investigación multicéntrica liderada por el CIBERONC y el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca ha identificado un gen que actúa como un freno clave en la formación de la LLA-T. A través del uso de ratones modificados genéticamente, líneas celulares representativas de LLA-T y células derivadas de pacientes, este trabajo permitió identificar a VAV1 como uno de genes supresores que evitan la formación de estos tumores y, posteriormente, establecer el mecanismo molecular que media este efecto antitumoral. Este mecanismo se basa en controlar los niveles de una proteína, denominada ICN1, que actúa como acelerador en la formación de estos tumores. Como resalta el Dr. Bustelo, "Nuestro trabajo ha demostrado que VAV1, a través de la formación de un complejo multiproteico con la proteína CBL-B, 'come' literalmente al acelerador ICN1 haciendo que éste desaparezca de las células tumorales. Esto hace que se pare el crecimiento de las mismas y que eventualmente se mueran".

El trabajo también ha identificado la estrategia que las células tumorales desarrollan para eliminar este freno, el cual se basa la generación de alteraciones genéticas que provocan la activación espuria de unas proteínas denominadas TLX. Éstas reprimen la expresión del gen VAV1 en las células tumorales mutadas y, como consecuencia, 'borran' el freno que para la expansión incontrolada de las mismas. "Pese a ello -añade el Dr. Bustelo- hemos podido demostrar que si reactivamos VAV1 podemos volver a parar el crecimiento de estas células alteradas genéticamente e inducir su muerte de forma muy rápida. Esto sugiere que, a largo plazo, podría ser factible el diseño de vías terapéuticas que pudiesen reproducir el mismo efecto en pacientes".

VAV1 MUESTRA UN COMPORTAMIENTO DE DR. JEKYLL  MR. HYDE DEPENDIENDO DEL TIPO TUMORAL

Una sorpresa que surgió en este trabajo fue el hecho mismo del descubrimiento de VAV1 como un gen implicado en la supresión tumoral. Ello se debe a que trabajos previos habían demostrado que este gen y otros similares favorecen el crecimiento y metástasis de diversos tipos tumorales. Según destaca el primer firmante de este trabajo, el Dr. Javier Robles-Valero, "Esto indica que estos genes pueden actuar como el famoso Dr. Jekyll and Mr. Hyde del libro de Stevenson dependiendo del tipo de células o tumor en el que se encuentren activos".

Sin embargo, el trabajo que se publica en Cancer Cell también ha permitido descubrir que estas dos funciones antagónicas de VAV1 se ejecutan a través de procesos moleculares diferentes. Esto sugiere que se podrán diseñar terapias específicas en un futuro inmediato que permitan inactivar las funciones protumorales o recrear las funciones antitumorales de este gen dependiendo del tipo de alteración del mismo en pacientes. Como apunta el Dr. Bustelo, "Esto nos hará replantear nuestros estudios en un futuro inmediato, puesto que hasta ahora todo el esfuerzo del laboratorio se había centrado en inhibir al Mr. Hyde que causa tumores. A partir de ahora también tendremos que ver a través de qué estrategias podremos mantener o volver al Dr. Jekyll antitumoral cuerdo todo el tiempo".

APOYO AL TRABAJO

Este trabajo representó un tour de force de casi seis años en los que colaboraron investigadores españoles traslacionales y clínicos pertenecientes al CIBERONC, el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, la Universidad de Salamanca, el CSIC, el Institut del Mar d’Investigacions Mèdiques de Barcelona y el Hospital Sant Joan de Déu de Esplugues del Llobregat. Como apunta el Dr. Bustelo, “Este trabajo es un buen ejemplo de cómo investigadores de distintos ámbitos pueden trabajar en común para abordar de forma efectiva un problema de relevancia biológica y clínica. En este sentido, el hecho de pertenecer al CIBERONC ha facilitado muy mucho este trabajo colaborativo”.

La realización del trabajo fue posible gracias a financiación recibida desde el Ministerio de Economía y Competitividad, la Junta de Castilla y León, la Worldwide Cancer Research Foundation del Reino Unido, la Fundación Ramón Areces y la Asociación Española de Investigación contra el Cáncer.


Referencia bibliográfica:
A Paradoxical Tumor-Suppressor Role for the Rac1 Exchange Factor Vav1 in T Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Javier Robles-Valero,L. Francisco Lorenzo-Martín,Mauricio Menacho-Márquez,Isabel Fernández-Pisonero,Antonio Abad,Mireia Camós, María L. Toribio,Lluis Espinosa,Anna Bigas,and Xosé R. Bustelo. Cancer Cell DOI: 10.1016/j.ccell.2017.10.004

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