Síntesis de Isotiazoles mediante Fotocatálisis: Una Estrategia Sostenible para la Creación de Enlaces N-S

Autores: Sara Cembellín, María Jesús Cabrera, Adnane Halima-Salem, Mateo Berton, Leyre Marzo, M. Carmen Maestro y José Alemán (Grupo FRONCAT – Universidad Autónoma de Madrid)

Resumen: Gracias a la fotocatálisis se ha desarrollado una nueva síntesis de isotiazoles más sostenible, simple y eficaz, que utiliza materiales de partida abundantes y baratos, como son los compuestos carbonilícos y un auxiliar de α-amino-oxiácido. Esta estrategia presenta condiciones de reacción suaves y una amplia tolerancia a grupos funcionales, erigiéndose como una nueva opción respetuosa con el medio ambiente para preparar estos importantes heterociclos. Además, el valor sintético del método descrito queda patente con la preparación de un derivado de un producto natural y la implementación de la reacción en flujo continuo.

Abstract: A sustainable synthesis of isothiazoles has been developed using an α-amino-oxy acid auxiliary and applying photoredox catalysis. This simple strategy features mild conditions, broad scope and wide functional group tolerance representing a new enviromentally friendly option to prepare these highly valuable heterocycles. Furthermore, the synthetic value of the method is highlighted by the preparation of a natural product derivative and the implementation of the reaction in a continuous flow setup. 

Hemos descrito una nueva una metodología, utilizando la luz visible, para síntesis de isotiazoles que son importante compuestos bioactivos.

Los isotiazoles, heterociclos aromáticos que presentan un enlace N−S en su estructura, aparecen en un gran número de productos naturales, fármacos, y otros compuestos con importante actividad biológica, como la ziprasidona, un antipsicótico ampliamente usado en el tratamiento de la esquizofrenia.  Los métodos de síntesis tradicionales para la preparación de isotiazoles requieren usualmente de condiciones de reacción drásticas, como temperaturas elevadas o el uso de metales de transición, por lo que la búsqueda de nuevos métodos de síntesis más sostenibles y beneficiosos con el medio ambiente resulta de gran utilidad en la química orgánica actual.

Teniendo en cuenta el avance experimentado en los últimos años, y las múltiples ventajas de la fotocatálisis, la cual permite utilizar la luz visible como fuente de energía para llevar a cabo transformaciones utilizando condiciones de reacción más suaves, se pensó que la generación de radicales iminilo a través de procesos fotorredox podría representar una buena alternativa para la preparación de estos interesantes heterociclos. A pesar del gran desarrollo del área de la fotocatálisis y de la importancia de los radicales iminilo en la creación de moléculas más complejas, la formación de estas especies empleando luz visible a través de reacciones de oxidación no había sido ampliamente estudiada y hasta la fecha sólo existían tres transformaciones que implicaran una ciclación intramolecular utilizando la citada estrategia, quedando todas ellas limitadas a la formación de enlaces C−N.

El grupo de investigación FRONCAT (www.uam.es/jose.aleman), liderado por el profesor Alemán,  ha presentado el primer ejemplo de formación de enlaces N−S a partir de radicales iminilo generados por transferencia electrónica oxidativa. Ésto supone una nueva aproximación más eficiente, ecológica y económica para la síntesis de isotiazoles. La citada trasformación se llevó a cabo utilizando α-imino-oxi ácidos como materiales de partida y luz visible como fuente de energía.

La investigadora Sara Cembellin afirma que en el estudio del alcance de la reacción se encontró que ésta mostraba una gran tolerancia a diferentes grupos funcionales. Así, una amplia de gama de oximas aromáticas sustituidas tanto con grupos electrodadores como electroatractores, pudieron utilizarse para preparar los correspondientes benzoisotiazoles con rendimientos generalmente muy buenos.  Además, todas las posiciones del anillo aromático pudieron ser sustituidas en los materiales de partida, incluidas las más cercanas al carbono imínico, y grupos potencialmente sensibles en condiciones drásticas de reacción, como los dioxolanos o los grupos benciloxi, se conservaron con éxito en los benzoisotiazoles finales, confirmando así las condiciones suaves del protocolo descrito.

El valor sintético de esta transformación quedó demostrado con su aplicación en oximas derivadas de distintos heterociclos presentes en moléculas bioactivas, como furanos, tiofenos, piridinas y quinolinas. Asimismo, también se toleraron como sustratos adecuados aldoximas y difeniloximas, así como seleniuros, los cuales dieron lugar a los correspondientes benzoselenazoles con excelentes resultados. Finalmente, el método desarrollado pudo ser aplicado con éxito a la preparación de moléculas de gran interés para la industria farmacéutica con la síntesis de un derivado de la molécula brassilexina, un producto natural con una potente actividad antifúngica.

El mecanismo de la reacción se estudió detalladamente utilizando para ello diferentes técnicas entre las que se engloban, entre otras, las mediciones ciclovoltamperométricas de los sustratos de partida, los espectros de absorción y emisión de los materiales y sustancias implicados en el proceso o los experimentos de fluorescencia, realizados tanto en estado estacionario como resueltos en tiempo.

Por último, y debido a las condiciones “verdes” de la metodología descrita, se decidió aplicar nuestra síntesis de isotiazoles mediada por luz visible a las condiciones de flujo. Así pudimos llevar a cabo la preparación de los compuestos deseados de forma secuencial y en una menor cantidad de tiempo, obteniendo un rendimiento/hora unas 140 veces mayor que el obtenido en condiciones normales, lo que nos muestra las grandes posibilidades que ofrece nuestra metodología de ser aplicada a la producción en gran escala.

Referencia bibliográfica:

Cabrera, M. J.; Cembellín, S.; Halima-Salem, A.; Berton, M.; Marzo, L.; Miloudi, A.; Maestro, M. C.; Alemán, J. “Metal-free visible light-promoted synthesis of isothiazoles: a catalytic approach for N–S bond formation from iminyl radicals under batch and flow conditionsGreen Chem., 2020, 22, 6792.

Contacto:

Sara Cembellín, Investigadora Juan de la Cierva del Grupo FRONCAT– sara.cembellin@uam.es

M. Carmen Maestro, Profesora del Grupo FRONCAT – carmen.maestro@uam.es

José Alemán, Responsable del Grupo FRONCAT e Investigador responsable del Grupo FRUAM del Programa FotoArt-CM – jose.aleman@uam.es

Coordina FotoArt-CM: Víctor A. de la Peña O´Shea, Instituto IMDEA Energía.

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