Alquilación tipo Minisci de N-Heteroarenos con Haluros de Alquilo bajo condiciones Electroquímicas

Autores: Roberto del Río-Rodríguez, Lorena Fragoso-Jarillo, Alberto F. Garrido-Castro, M. Carmen Maestro, Jose A. Fernández-Salas y José Alemán

Resumen: En los últimos años, la electroquímica está experimentando un importante auge como herramienta sintética en química orgánica al demostrar la capacidad de promover procesos redox en condiciones suaves y respetuosas con el medio ambiente, evitando el uso de cantidades estequiométricas de oxidantes y reductores al requerir simplemente corriente eléctrica como fuente de electrones. En este sentido, hemos enfocado nuestra investigación en el desarrollo de nuevas metodologías electroquímicas que involucran el control y adición de radicales libres. En concreto, hemos descrito una metodología de alquilación de tipo Minisci a N-heteroarenos general, fácil y respetuosa con el medio ambiente, en condiciones electroquímicas simples y directas, utilizando haluros de alquilo que representan reactivos muy deseables ya que son precursores de radicales altamente disponibles a nivel comercial. Hemos demostrado que los radicales alquílicos primarios, secundarios y terciarios se generan y acoplan de manera eficiente con una gran variedad de N-heteroarenos. El método presenta una tolerancia de grupos funcionales muy alta, incluidos varios productos naturales heterocíclicos, lo que destaca la robustez de la metodología. Esta aplicabilidad se ha probado además en la síntesis de varios intermedios de compuestos biológicamente activos. Además, hemos propuesto un mecanismo basado en diferentes pruebas y evidencias electroquímicas.

Abstract: Herein, we report, a general, facile and environmentally friendly Minisci-type alkylation of N-heteroarenes under simple and straightforward electrochemical conditions using widely available alkyl halides as radical precursors. Primary, secondary and tertiary alkyl radicals have shown to be efficiently generated and coupled with a large variety of N-heteroarenes. The method presents a very high functional group tolerance, including various heterocyclic-based natural products, which highlights the robustness of the methodology. This applicability has been further proved in the synthesis of various interesting biologically valuable building blocks. In addition, we have proposed a mechanism based on different proofs and electrochemical evidence.

Hemos desarrollado una metodología que ha permitido incorporar haluros de alquilo en el portafolio de precursores radicálicos de la reacción de Minisci usando condiciones electroquímicas muy suaves.

Los heterociclos con átomos de nitrógeno en su estructura han atraído la atención de los químicos orgánicos a lo largo de los años, ya que son intermediarios versátiles en síntesis orgánica y estructuras predominantes en productos naturales y sintéticos con un amplio espectro de propiedades biológicas. De hecho, más del 85% de todos los compuestos biológicamente activos son heterociclos, lo que destaca su importancia en química orgánica y química médica. Debido a su relevancia, el desarrollo de funcionalizaciones sencillas de estructuras heterocíclicas ha sido un punto focal en la investigación en química orgánica, con especial énfasis en estrategias capaces de reemplazar enlaces C-H con nuevas funcionalidades en un solo paso de reacción y de manera selectiva. En este contexto, la reacción de Minisci es una poderosa y atractiva herramienta sintética para la modificación directa y rápida de unidades heteroaromáticas. Además, en los últimos tiempos a parte de la necesidad de desarrollar nuevos métodos sintéticos cada vez más eficientes, se ha añadido la gran necesidad de desarrollar nuevos «procesos verdes» en síntesis orgánica con el fin de alcanzar metodologías sostenibles. Así, la electroquímica está empezando a ser considerada una herramienta sintética apreciada por presentar una gran variedad de beneficios, ofrecer condiciones de reacción suaves y dar acceso a métodos eficientes desde el punto de vista atómico que permiten llevar a cabo oxidaciones o reducciones, que además pueden lograrse de manera selectiva y precisa utilizando electrones como reactivos mediante la aplicación de una corriente eléctrica.

En este trabajo, describimos una alquilación de tipo Minisci usando haluros de alquilo en condiciones electroquímicas simples, suaves y fáciles de manejar. Los radicales alifáticos generados electroquímicamente interactúan eficientemente con heteroarenos basados en átomos de nitrógeno en presencia de un ácido de Brønsted como único promotor. Así, hemos desarrollado una metodología electroquímica que presenta una gran versatilidad y tolerancia a diferentes grupos funcionales, lo que nos ha permitido extender el protocolo en presencia de grupos funcionales versátiles desde el punto de vista sintético como: bromuros, derivados de ácidos carboxílicos, cetonas, etc. Como consecuencia de la alta tolerancia obtenida, hemos demostrado cómo la metodología de alquilación electroquímica tipo Minisci puede usarse de manera eficiente para la funcionalización directa y selectiva de productos naturales y para llevar a cabo el paso sintético clave en la síntesis formal de compuestos biológicamente activos.

Referencia bibliográfica

R. del Río-Rodríguez, L. Fragoso-Jarillo,   A. F. Garrido-Castro,    M. Carmen Maestro,    J. A. Fernández-Salas,  J. Alemán. General electrochemical Minisci alkylation of N-heteroarenes with alkyl halides. Chem. Sci., 2022, 13, 6512.

Contacto

José Alemán, Responsable del Grupo FRONCAT e Investigador responsable del Grupo FRUAM del Programa FotoArt-CM – jose.aleman@uam.es, www.uam.es/jose.aleman

Coordina FotoArt-CM: Víctor A. de la Peña O´Shea, Instituto IMDEA Energía.