Sinergia entre fotocatálisis y química de flujo: fácil y rápida preparación de derivados de α-aminoamidas

Autores: Ricardo I. Rodríguez, Marina Sicignano, Montaña J. García, Rodrigo G. Enríquez, Silvia Cabrera y José Alemán

Resumen: los aminoácidos y las aminoamidas son estructuras que tienen una gran importancia desde el punto de vista biológico, y también desde el sintético. En este trabajo, los autores muestran su preparación mediante fotoquímica de flujo, lo que provee una nueva metodología muy eficiente, ya que utiliza la luz como método alternativo para su síntesis. Adicionalmente, la reacción es extremadamente eficiente, y en tan solo 5 minutos, se pueden obtener un gran número de aminoamidas con gran pureza, y una gran variedad estructural.

Abstract: Aminoacids and aminoamides are reiterative molecular subunits in transcendental molecules, which contain attractive functionalities for (bio)synthetic purposes. Herein, their preparation by harnessing flow photocatalysis is described, which provides significant improvements over other catalytic methods in terms of efficiency while outperforming an analogous batch setup. A reaction time of five minutes, operational simplicity and absence of purification steps for the isolation of final products evidence an enhanced performance.

Se ha desarrollado una nueva metodología para la generación de derivados de α-aminoamidas de una forma rápida, eficaz y respetuosa con el medio ambiente mediante la aplicación de química de flujo bajo condiciones fotocatalíticas.

Hoy en día, el desarrollo de nuevas metodologías que nos permitan sintetizar productos de una forma eficaz, con altos rendimientos, en gran escala y en tiempos cortos de reacción es un área de gran interés debido a los grandes beneficios que supondrán dichos métodos a nivel industrial. Además, con el fin de establecer procesos más respetuosos con el medio ambiente, es deseable emplear disolventes “verdes”, es decir, menos tóxicos y más seguros, y el uso de catalizadores que no contengan metales. Como solución a algunos de estos problemas, una de las ramas de la catálisis que se está desarrollando en los últimos años es la fotocatálisis, que utiliza la luz como fuente de energía. Sin embargo, esta área presenta como inconveniente principal la poca escalabilidad de los procesos fotoquímicos. Es ahí cuando surge la idea de combinar la fotocatálisis y química de flujo, ya que esta última puede mejorar sustancialmente las reacciones fotocatalíticas. Teniendo en cuenta todas estas cuestiones, recientemente hemos desarrollado una nueva metodología, en la cual, la generación de dos radicales (centrados en N y en C, respectivamente) mediante un proceso TTET (Triplet Triplet Energy Transfer) bajo condiciones de flujo fotocatalíticas, ha permitido el desarrollo de una gran librería de compuestos con elevado interés biológico como son los derivados de α-aminoamidas en tan solo 5 minutos de reacción.

Tradicionalmente, las rutas sintéticas descritas en la bibliografía para la obtención de α-aminoamidas requerían del uso de reactivos peligrosos o poco efectivos que además generaban, productos secundarios no deseados, por lo que las purificaciones eran complejas y las reacciones no se podían escalar. Un enfoque basado en la fotocatálisis nos ha permitido realizar de manera directa la obtención de estos compuestos de manera versátil y novedosa. En este trabajo, hemos podido solventar todos los problemas sintéticos que existían previamente en la síntesis de α-aminoamidas a través de la sinergia de la fotocatálisis y química de flujo. Los ésteres de oxima, tras su fotosensibilización mediante TTET y posterior extrusión de CO₂, generan un radical alquílico centrado en C y un radical iminio centrado en N los cuales interaccionan regioselectivamente con el doble enlace de la carboxamida. Además, un gran avance es la reducción de los tiempos de reacción, de 16 horas a 5 minutos gracias a la sinergia de ambas metodologías. El uso de un disolvente orgánico considerado respetuoso con el medioambiente, la reducida generación de residuos y la elevada economía atómica hacen que esta metodología pueda ser considerada como sostenible. Además, este método puede ser aplicado en presencia de múltiples grupos funcionales, permite la introducción de nuevos grupos funcionales en la molécula y la derivatización de moléculas bioactivas. Finalmente, y gracias a las ventajas de la química de flujo, se ha desarrollado un sistema en línea donde es posible aislar el compuesto final en forma de sal sin necesidad de purificación. Esto hace que nuestro método sea considerado como versátil, eficaz y verde. Por último, hemos propuesto un mecanismo en base a experimentos realizados y apoyado en otros procesos descritos en la literatura.

En definitiva, los autores han desarrollado una nueva aproximación sintética, donde los ésteres de oxima ha supuesto un gran avance, permitiendo la bifuncionalización de dobles enlaces provenientes de carboxamidas insaturadas. Así, han establecido una metodología que presenta una gran versatilidad y tolerancia a diferentes grupos funcionales, lo que nos ha permitido extender el protocolo en moléculas que presentan amidas, cetonas, ésteres, derivados heteroaromáticos, etc. Los derivados de las aminoamidas pueden ser, a su vez, sintetizados, hidrolizados y purificados en una sola operación gracias a la aplicación de la fotocatálisis en flujo, aislándolos con excelentes rendimientos y gran pureza.

Referencia bibliográfica:

R. I. Rodríguez, M. Sicignano, M. J. García, R G. Enríquez, S. Cabrera y J. Alemán. Taming photocatalysis in flow: easy and speedy preparation of α-aminoamide derivatives. Green Chem., 2022, 24, 6613.

Contacto

José Alemán, Responsable del Grupo FRONCAT e Investigador responsable del Grupo FRUAM del Programa FotoArt-CM – jose.aleman@uam.es, www.uam.es/jose.aleman
Coordina FotoArt-CM: Víctor A. de la Peña O´Shea, Instituto IMDEA Energía.