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Nueva estrategia contra la COVID-19 en personas mayores: los cuerpos cetónicos

Dado el impacto desproporcionado que la COVID-19 tiene en las personas mayores en términos de muerte y discapacidad, y el impacto de la morbilidad asociada relacionada con problemas de salud propias del envejecimiento como la diabetes y las enfermedades cardiovasculares, la comunidad científica desde una abordaje transdisciplinar, se han volcado en estudiar estrategias alternativas para luchar contra esta enfermedad. En este sentido destaca un consorcio de investigadores del Instituto Buck para la Investigación sobre el Envejecimiento, la Universidad Johns Hopkins y la Universidad de California San Francisco que estudian los ámbitos del envejecimiento, el metabolismo y la inmunidad, han publicado recientemente en la revista Cell Press (Med) una revisión científica centrada en los cuerpos cetónicos como una posible nueva estrategia de lucha contra la COVID-19, la gripe estacional y otras infecciones respiratorias.

Los cuerpos cetónicos son compuestos producidos naturalmente durante el metabolismo de las grasas y que proporcionan energía a las células y también pueden reprogramar las funciones celulares. Comer una dieta cetogénica, que es alta en grasas, baja en proteínas y en carbohidratos, aumenta la producción del ácido beta-hidroxibutirato de cetona primaria (BHB).

Si bien los supuestos beneficios de comer este tipo de dietas controladas, han hecho que los productos y suplementos alimenticios relacionados con cetogénicos sean muy populares, estos científicos señalan que se desconoce mucho acerca de la biología del BHB y la fisiología exacta de cómo impacta en el metabolismo. Según estos investigadores, no hay evidencia de que una dieta cetogénica proteja de ninguna manera contra la COVID-19, pero parece que hay algunos datos que pueden indicar que BHB podría mejorar alguno de los factores de riesgo relacionados con la edad para la COVID-19, como la enfermedad cardíaca y diabetes.

Pequeños ensayos clínicos en humanos han demostrado que BHB puede mejorar la función cardíaca en personas con insuficiencia cardíaca y mejorar aspectos clave de la salud cognitiva. En laboratorio, BHB se ha mostrado como prometedor contra la diabetes tipo 2 y ha presentado indicios de que puede amortiguar la inflamación crónica. La elevación de los niveles de cetonas en sangre parece que se ha mostrado protectora contra el daño tisular relacionado con la hipoxia, que ocurre en infecciones respiratorias graves. Los médicos de la Universidad Johns Hopkins planean probar una dieta cetogénica en un pequeño grupo de pacientes intubados que padecen la COVID-19. La esperanza es que la dieta mejore el intercambio de oxígeno, reduzca la duración del tiempo en los respiradores y quizás lo más importante, reduzca la inflamación sistémica que conduce a la tormenta exagerada de citocinas que a menudo continúa con el desarrollo del síndrome de dificultad respiratoria aguda.

Se está observando que algunas personas mayores que sobreviven a las graves consecuencias de la infección producida por la COVID-19,  presentan problemas severos de memoria a largo plazo, agotamiento extremo y debilidad por desgaste muscular después de un tiempo prolongado en la UCI. Señalando el hecho de que BHB y otras cetonas actúan en múltiples sistemas en el cuerpo, los autores esperan estudios clínicos que prueben la suplementación con cetonas como una forma de reforzar la función muscular y atenuar o evitar los problemas cognitivos asociados.

En la investigación básica de estos ensayos se muestra que BHB inhibe directamente la activación de la vía proinflamatoria NLRP3, que es fundamental para la patogénesis de la enfermedad de la COVID-19 y es probable que contribuya a la tormenta de citoquinas. Comprender cómo BHB impacta en la inmunidad innata después de la infección es una de las preguntas preclínicas clave que estos investigadores esperan abordar en siguientes estudios.

Referencia: Brianna J. Stubbs, Andrew P. Koutnik, Emily L. Goldberg, Vaibhav Upadhyay, Peter J. Turnbaugh, Eric Verdin, John C. Newman. Investigating Ketone Bodies as Immunometabolic Countermeasures against Respiratory Viral InfectionsMed, 2020; DOI: 10.1016/j.medj.2020.06.008

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Sigue la esperanza de revertir el Alzheimer

Un equipo de investigadores del Instituto Clinic Lerner Research en Cleveland han analizado el agotamiento gradual de una enzima llamada BACE1 que revierte la formación de placas amiloides en los cerebros de modelos animales (ratones) con enfermedad de Alzheimer, observándose una considerable mejoría en la función cognitiva de los animales. El estudio publicado en el Journal of Experimental Medicine, despierta la esperanza de que los medicamentos dirigidos a esta enzima puedan tratar con éxito la enfermedad de Alzheimer en humanos.

Uno de los primeras etapas en la enfermedad de Alzheimer es una acumulación anormal de péptido de beta amiloide, que puede formar grandes placas de amiloide en el cerebro y alterar la función de las sinapsis neuronales. La enzima beta-secretasa (BACE1) ayuda a producir el péptido beta-amiloide mediante la escisión de la proteína precursora amiloide (APP). Por lo tanto, los fármacos que inhiben BACE1 se están desarrollando como tratamientos potenciales para la enfermedad de Alzheimer, pero debido a que BACE1 controla otros muchos procesos importantes mediante la escisión de proteínas distintas a la APP, estas sustancias podrían tener efectos secundarios graves.

Los ratones que carecen completamente de BACE1 sufren graves defectos del desarrollo neurológico. Para investigar si la inhibición de BACE1 en adultos podría ser menos dañina, el grupo de investigación generó ratones que gradualmente pierden esta enzima a medida que envejecen. Estos ratones se desarrollaron normalmente y parecían mantenerse perfectamente sanos con el tiempo.

Posteriormente, los investigadores cruzaron a estos roedores con ratones que comienzan a desarrollar placas amiloides y la enfermedad de Alzheimer cuando tienen 75 días para obtener ambos procesos. La descendencia resultante también formó placas a esta edad, a pesar de que sus niveles de BACE1 fueron aproximadamente un 50% más bajos que lo normal. Sorprendentemente, sin embargo, las placas comenzaron a desaparecer a medida que los ratones continuaron envejeciendo y perdiendo la actividad BACE1, hasta que, a los 10 meses de edad, los ratones no tenían placas en el cerebro.

La disminución de la actividad de BACE1 también dio como resultado niveles más bajos de péptido beta-amiloide e invirtió otras características de la enfermedad de Alzheimer, como la activación de células microgliales y la formación de procesos neuronales anormales.

La pérdida de BACE1 también mejoró el aprendizaje y la memoria de los ratones con la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, cuando los investigadores realizaron grabaciones electrofisiológicas de las neuronas de estos animales, encontraron que el agotamiento de BACE1 solo restaura parcialmente la función sináptica, lo que sugiere que BACE1 puede ser necesaria para el proceso cognitivo y la actividad sináptica adecuada .

Este estudio podría proporcionar pistas sobre el proceso de inversión en la deposición de amiloide preformada para revertirse tras la eliminación secuencial y aumentada de BACE1. Estos estudios deben ser tomados con mucha precaución, pero son una esperanza como estrategias de intervención contra la sintomatología de la enfermedad de Alzheimer mediante el uso de inhibidores de BACE1, aunque sigue existiendo muchas dudas con la posible toxicidad indeseada. Los estudios futuros deberían desarrollar estrategias para minimizar las deficiencias sinápticas que surgen de la inhibición significativa de BACE1 para lograr beneficios máximos y óptimos para los pacientes de Alzheimer.

Referencia: Xiangyou Hu, Brati Das, Hailong Hou, Wanxia He, Riqiang Yan. BACE1 deletion in the adult mouse reverses preformed amyloid deposition and improves cognitive functionsThe Journal of Experimental Medicine, 2018; jem.20171831 DOI: 10.1084/jem.20171831

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