| Grupo de Microtúbulos. (UAM) |
| El caso de la proteína Tau |
El desarrollo de ratones transgénicos podría ser clave para resolver el enigma de la enfermedad de Alzheimer y el diseño de nuevos fármacos |
La enfermedad de Alzheimer continúa siendo una ecuación con múltiples variables por resolver. Sin embargo, el conocimiento acumulado en los últimos 15 años está aproximando lentamente a la comunidad científica a lo que se vislumbra como una posible solución. De ella parece que participa la proteína Tau, cuya modificación anómala está implicada en la formación de estructuras aberrantes en el cerebro. Jesús Ávila, coordinador del Grupo de Microtúbulos en el Centro de Biología Molecular, aplica este principio al desarrollo de ratones transgénicos. El objetivo es entender mejor la enfermedad y proponer nuevas vías terapéuticas. |
Xavier Pujol Gebellí |
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Jesús Ávila, coordinador del grupo de microtúbulos.
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¿Es Tau la clave? «Probablemente es una de ellas, pero la principal y
única comprobada es envejecer». Para Jesús Ávila, así como para otros
muchos investigadores en el mundo, la razón de ser de una patología
como la enfermedad de Alzheimer tiene mucho que ver con la
prolongación de las expectativas de vida lograda en los últimos años.
«Convivimos desde que nacemos con la gran mayoría de nuestras
neuronas». A mayor edad, por tanto, mayor es el tiempo que la neurona
está expuesta a factores de riesgo que puedan alterar su normal
funcionamiento. El caso es que las neuronas «también envejecen».
El proceso de envejecimiento, por definición, no afecta sólo a órganos y
tejidos, sino también a las propias células. Y cuando una neurona
envejece, el riesgo de que pierda su funcionalidad o muera aumenta de
forma clara. La pérdida de funcionalidad neuronal, así como la muerte de
la neurona, es lo que define el principio de una enfermedad
neurodegenerativa como el Alzheimer.
Para investigadores de medio mundo, al menos desde mediada la
década de los ochenta, la cuestión clave estriba en descubrir qué
fenómenos se asocian a esa pérdida de funcionalidad y cual es su origen
íntimo para tratar de revertir el proceso. |
El proceso de
envejecimiento, por
definición, no afecta
sólo a órganos y
tejidos,
sino también a las
propias células.
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Una de esas razones íntimas tiene que ver con la herencia. «La mutación
de un gen puede ocasionar la enfermedad», explica Ávila. Pero, por lo
que se está viendo, heredar el gen mutado explica sólo una muy
pequeña proporción de casos. La mayoría responde al patrón de
«Alzheimer esporádico», una situación en la que la genética también
cuenta pero que sólo se entiende si existe vinculación con el ambiente.
Así, pues, la enfermedad sería «un conjunto de factores de riesgo» cuya
combinación errónea en un momento dado «acelera la muerte neuronal
en determinadas áreas» del cerebro. Estos factores de riesgo ambiental
cobran todo su protagonismo por la existencia de genes que marcan la
predisposición a padecer la enfermedad. |
Las investigaciones llevadas a cabo hasta la fecha han evidenciado que
estos factores tienen que ver «con algo» que da lugar a la formación de
estructuras aberrantes en el cerebro como las placas seniles o los ovillos
neurofibrilares, ambas presentes en el enfermo de Alzheimer. Y que ese
«algo» está relacionado con el estrés oxidativo, un fenómeno que se da
de forma natural en cualquier célula a medida que transcurre el tiempo y
que viene marcado por la acumulación de radicales libres.
Adicionalmente, puede suceder la pérdida de equilibrio en el proceso de
fosforilación de proteínas y que suele traducirse en hiperfosforilación.
Fosforilación y oxidación son dos de los factores de riesgo que, sumados,
pueden provocar que la proteína deje de funcionar o que presente lo
que se llama ganancia de función. En el caso del Alzheimer, la ganancia
se traduciría en su agregación y, por tanto, en la aparición de
estructuras aberrantes. Estas últimas parecen estar implicadas en
muerte neuronal, aunque nadie ha podido verificarlo todavía. |  Una colaboradora del Grupo de
Microtúbulos prepara muestras. |
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El papel de Tau
El Grupo de Microtúbulos, coordinado en el Centro de Biología Molecular
por Jesús Ávila, fue el primero en esclarecer que la proteína Tau era el
componente fundamental que al ensamblarse daba lugar a los ovillos
neurofibrilares, una de las dos estructuras aberrantes que se aprecian
en enfermos de Alzheimer. Tau es una proteína que se encuentra en los
microtúbulos celulares y que, en condiciones normales, contribuye a
formar el armazón de la célula.
En la enfermedad de Alzheimer se observa una hiperfosforilación de Tau.
Como consecuencia, el armazón de la neurona se altera y, con él, su
forma. Dado que la forma determina la sinapsis, su alteración comporta
la pérdida de conexiones neuronales. No es eso lo único que ocurre. En
determinadas circunstancias la proteína puede autoagregarse, dando
lugar a los ovillos neurofibrilares. El interés del grupo se centra en ver
cómo se fosforila la proteína y si ello tiene algo que ver con el
«ensamblaje aberrante». |
En la enfermedad de
Alzheimer se observa
una hiperfosforilación
de Tau; como
consecuencia, el
armazón de la neurona
se altera.
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La investigación se canaliza a través de ratones transgénicos a los que
se incorpora el gen de la proteinquinasa GSK3, una de las proteínas que
fosforila a Tau. La expresión del gen, y por tanto, la aparición de la
proteína, se está intentando vehicular a través de la dieta del ratón, de
modo que cuando se quiere que el animal esté sano se alimenta de una
manera distinta a cuando se pretende que muestre la enfermedad. |
En las condiciones patológicas, explica Ávila, el ratón presenta una
hiperfosforilación de Tau con unas características patológicas similares a
las de la enfermedad de Alzheimer. Pero hay otras que no se
manifiestan. Una de ellas, singular en este proceso, es que la proteína
no se autoagrega. Otras se manifiestan claramente: «En experimentos
de comportamiento [el laberinto de agua de Morris] se ha comprobado
que hay defectos en la memoria que podrían mimificar a los de
Alzheimer». Esta observación ha hecho pensar a los investigadores del
grupo que podría haber fenómenos reversibles en la enfermedad,
aspecto sometido a estudio en la actualidad.
En paralelo, el grupo ha generado otro ratón transgénico. En este caso,
con el gen de Tau mutado. La mutación es la responsable de la demencia
fronto-temporal asociada al cromosoma 17 y que se caracteriza por no
presentar placas seniles. Lo que han visto es que la expresión de este
gen en ratones está aparejada a la formación de agregados. El grupo va
a cruzar ahora los dos ratones, el que tiene la proteinquinasa
aumentada y el que tiene la sobreexpresión de Tau mutado. «Queremos
ver si hay efectos sinérgicos y si como resultado surge un modelo de
ratón de Alzheimer». |
El valor de un modelo |
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Si el ratón surgido del cruce entre los dos transgénicos presentara las
características patológicas de ambos, se habría sido capaz de reproducir
una parte muy notoria de la enfermedad en un «modelo animal
manejable». «Sería un muy buen banco de pruebas para analizar el
efecto de una serie de compuestos que están desarrollando distintas
farmacéuticas con el objetivo de evitar la formación de agregados»,
resume Ávila. |
Por otra parte, el hecho de que los ratones sean condicionales, es decir,
que expresen condiciones patológicas en función de condiciones
ambientales externas como la dieta, puede permitir buscar factores
reversibles y ver si éstos son modulables mediante fármacos. «Si parte
de la enfermedad es reversible, seguro que se podrían buscar fármacos
que hicieran también reversible su progreso», considera el investigador.
Por el contrario, si ninguno de los procesos que se observan son
reversibles, los fármacos a diseñar «deberán ser preventivos en lugar de
curativos». |
«El problema de trabajar con ratones», reflexiona Ávila, «es que es caro,
lento y tedioso». No sólo por el tiempo de gestación (20 días) o el que
precisan para llegar a la edad adulta (un mes), sino también por la
enorme cantidad de animales que se requieren para determinados
experimentos y que pueden llegar con facilidad a superar el millar de
individuos. «Supongo que es por eso que no hay demasiada gente que
trabaje en este campo en España». |
Investigación conjunta |
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El problema, que se resume en los altos costes de puesta en marcha y
mantenimiento de los experimentos, no es exclusivo de España. De ahí
que algunas industrias hayan alcanzado acuerdos de colaboración con
laboratorios públicos como el del CBM. Los resultados de esta
«investigación conjunta» están empezando a verse ahora. «Diez años
atrás la enfermedad de Alzheimer era una gran desconocida», dice Ávila.
En estos momentos, en cambio, se está dando «una gran explosión» en
todo el mundo. |
El punto de inflexión se dio a finales de los años ochenta. Fue entonces
cuando se determinó que las placas seniles estaban constituidas por el
péptido amiloide y simultáneamente se descubrió que Tau era el
componente esencial de los ovillos neurofibrilares. El grupo de Ávila fue
precisamente el primero en ver que debía ser Tau la responsable de los
ovillos al reproducir in vitro la formación de filamentos.
En paralelo, Ávila señala a las agrupaciones de enfermos como uno de
los grandes motores en el cambio de percepción de la Administración y
los políticos, sobre todo en los países anglosajones. La presión social
contribuyó efectivamente a incrementar los presupuestos públicos
destinados a la investigación de enfermedades neurodegenerativas,
pero el principal motivo para que el conocimiento aumentara de forma
espectacular en el último decenio fue el cambio de actitud de la industria.
«Las grandes compañías farmacéuticas reorientaron su actividad a la
investigación en enfermedades crónicas, mucho más costosas que las
agudas, pero también mucho más rentables». |
En el caso de la enfermedad de Alzheimer, el cambio de orientación ha
permitido dedicar importantes inversiones al desarrollo de fármacos
basados en evitar la formación de placas seniles y la aparición de ovillos
neurofibrilares. Así, un grupo importante de empresas trabaja en la
obtención de inhibidores de las proteasas (la proteína beta-amiloide,
responsable de las placas seniles, se asocia a un procesos de proteólisis
aberrante); un segundo grupo se dedica a investigar posibles
inhibidores de la fosforilación de Tau (se sugiere que el primer paso para
el ensamblaje aberrante, probablemente reversible, podría ser la
fosforilación de Tau). |
En esta última línea el grupo de Jesús Ávila ha iniciado una colaboración
con NeuroPharma, filial de la española Zeltia, con el objetivo de elaborar
«toda la química» de los ratones transgénicos GSK 3. El estudio del ratón
con Tau mutado se está efectuando con la francesa Synthelabo. |
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