El estudio podría ayudar a desarrollar nuevas terapias génicas que aumenten o reduzcan la actividad de los genes en los tipos celulares o tejidos donde sea necesario
Un estudio publicado en la revista Cell describe una nueva estrategia para activar o desactivar genes en tipos celulares con gran precisión. Se trata del primer caso de biología generativa para regular el genoma de células de mamífero sanas.
Un equipo del Centro de Regulación Genómica (CRG) ha creado una herramienta de IA que diseña secuencias reguladoras de ADN nunca antes vistas en la naturaleza. Se puede pedir al modelo que cree fragmentos sintéticos de ADN con criterios personalizados como, por ejemplo: "activa este gen en las células madre que se convertirán en glóbulos rojos, pero no en plaquetas".
A continuación, el modelo predice qué combinación de letras de ADN (A, T, C, G) son necesarias para los patrones de expresión génica deseados en tipos específicos de células. Así, los/as investigadores/as pueden usar esta información para sintetizar químicamente los fragmentos de ADN de aproximadamente 250 letras y agregarlos a un virus para que lo entregue en el interior de las células.
Como prueba de concepto, los/as autores/as del estudio pidieron a la IA que diseñara fragmentos sintéticos que activaran un gen que codifica una proteína fluorescente en algunas células, dejando los patrones de expresión génica inalterados en otros tipos. Crearon los fragmentos desde cero y los insertaron en células sanguíneas de ratón, donde el ADN sintético se fusionó con el genoma en lugares aleatorios. Los experimentos funcionaron exactamente como se predijo.
"Las aplicaciones potenciales son enormes. Es como escribir software, pero para la biología. Nos proporciona nuevas formas de dar instrucciones a una célula y guiar la forma en que se desarrollan y se comportan con una precisión sin precedentes", afirma el Dr. Robert Frömel, primer autor del estudio que llevó a cabo el trabajo en el Centro de Regulación Genómica (CRG).
El estudio podría ayudar a desarrollar nuevas terapias génicas que aumenten o reduzcan la actividad de los genes en los tipos celulares o tejidos donde sea necesario. También allana el camino a nuevas estrategias para ajustar los genes de un paciente y hacer que los tratamientos sean más efectivos y reducir los efectos secundarios.
El estudio marca un hito en el campo de la biología generativa. Hasta la fecha, los avances en este campo han sido más beneficiosos para el diseño de proteínas, han ayudado a crear enzimas y anticuerpos completamente nuevos y más rápido que nunca. Sin embargo, muchas enfermedades humanas se derivan de una expresión génica defectuosa que es específica del tipo de célula, para la cual es posible que nunca exista la proteína perfecta para un potencial fármaco.
La expresión génica está controlada por elementos reguladores como los potenciadores, pequeños fragmentos de ADN que activan o desactivan genes. Para corregir la expresión génica defectuosa, los investigadores buscan potenciadores que ya existan naturalmente en el genoma y que puedan ajustarse a sus necesidades, y esto se limita a las secuencias que ha producido la evolución.
La IA puede ayudar a diseñar potenciadores ultraselectivos que la naturaleza aún no ha inventado. Los potenciadores hechos a medida pueden tener exactamente los patrones de encendido/apagado requeridos en tipos específicos de células, un nivel de control que es crucial para crear terapias que eviten efectos no deseados en células sanas.
Sin embargo, el desarrollo de modelos de IA requiere una gran cantidad de datos de alta calidad, que históricamente han escaseado en el caso de los potenciadores. "Para crear un modelo de lenguaje para la biología, hay que entender el lenguaje que hablan las células. Nos propusimos descifrar estas reglas de gramática para los potenciadores y así poder crear palabras y frases completamente nuevas", explica el Dr. Lars Velten, autor principal del estudio e investigador del Centro de Regulación Genómica (CRG).
Los autores del estudio crearon enormes volúmenes de datos biológicos para construir su modelo de IA mediante la realización de miles de experimentos con modelos de laboratorio de formación de sangre humana. Estudiaron tanto los potenciadores como los factores de transcripción, proteínas que también intervienen en el control de la expresión génica.
Hasta ahora, los potenciadores y los factores de transcripción se han estudiado utilizando líneas celulares de cáncer porque resulta más fácil trabajar con ellas. En cambio, los autores del estudio estudiaron células sanas porque es más representativo de la biología humana. Su trabajo ayudó a descubrir mecanismos sutiles que dan forma a nuestro sistema inmunológico y a la producción de células sanguíneas.
Durante cinco años, el equipo diseñó más de 64.000 potenciadores sintéticos, cada uno meticulosamente construido para probar su interacción con los sitios de unión para 38 factores de transcripción diferentes. Es la biblioteca más grande de potenciadores sintéticos jamás construida en células sanguíneas hasta la fecha.
Una vez insertados en las células, el equipo midió la actividad de cada potenciador sintético en siete etapas del desarrollo de las células sanguíneas. Descubrieron que muchos potenciadores activan genes en un tipo de célula, pero reprimen la actividad de genes en otra.
La mayoría de los potenciadores funcionan como el volumen de una radio, aumentando o disminuyendo la actividad de los genes. Sorprendentemente, ciertas combinaciones actúan como interruptores de encendido/apagado. Los autores del estudio lo denominan "sinergia negativa".
Los datos de los experimentos fueron cruciales para establecer los principios de diseño del modelo de aprendizaje automático. Una vez que el modelo tuvo suficientes mediciones sobre cómo cada potenciador sintético cambiaba la actividad génica en células reales, pudo predecir nuevos diseños que produjeron resultados de encendido o apagado, incluso si estos potenciadores nunca habían existido en la naturaleza.
El estudio fue diseñado como un proyecto piloto para determinar si la tecnología funcionaría antes de iniciar una investigación a mayor escala. Esto es solo la punta del iceberg. Se estima que tanto los humanos como los ratones tienen aproximadamente 1.600 factores de transcripción para regular sus genomas.
El trabajo ha sido llevado a cabo por parte de Lars Velten, Robert Frömel, Julia Rühle, Aina Bernal Martinez, Chelsea Szu-Tu y Félix Pacheco Pastor, miembros del grupo de investigación de Lars Velten en el Centro de Regulación Genómica. También ha participado Rosa Martínez Corral del Barcelona Collaboratorium, una iniciativa conjunta entre el CRG y el EMBL-Barcelona.
