Los beneficios del ejercicio sobre la salud cerebral ¿se podrían obtener con una sola proteína?

El ejercicio es una de las formas más potentes y mejor estudiadas para proteger el cerebro del deterioro cognitivo relacionado con la edad y se ha demostrado que mejora el estado cognitivo en personas con riesgo de enfermedad neurodegenerativa como la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal, incluso en aquellas personas con variantes genéticas que les predisponen a sufrir demencia.

Pero muchos adultos mayores no pueden hacer ejercicio regularmente debido a ciertas limitaciones físicas o discapacidades, y los investigadores están buscando terapias que puedan conferir algunos de los mismos beneficios neurológicos en personas con estos bajos niveles de actividad física.

En este nuevo estudio, publicado recientemente en Science, mostró que después de planificar rutinas de ejercicios en estos modelos de ratones, sus hígados secretaban una proteína en sangre llamada Gpld1, cuyos altos niveles se conoce que se correlaciona con una función cognitiva mejorada en ratones de edad avanzada, y que en una investigación anterior habían ya estudiado que esta proteína también se encontraba en altos niveles en la sangre en humanos de edad avanzada que hacen ejercicio regularmente. Pero los investigadores mostraron que el simple aumento de la cantidad de Gpld1 producida por el hígado del ratón podría conferir muchos de los mismos beneficios cerebrales que el ejercicio regular.

El laboratorio de este grupo de investigadores habían desarrollado un estudio previo que sugería que los factores biológicos presentes en la sangre de los ratones jóvenes pueden rejuvenecer el cerebro de un ratón envejecido y, por el contrario, los factores en la sangre de los ratones más viejos pueden provocar un deterioro cognitivo prematuro relacionado con la edad en ratones jóvenes.

Estos resultados anteriores llevaron al grupo de investigación a buscar factores transmitidos por la sangre que también podrían conferir los beneficios del ejercicio y disminuir el deterioro cognitivo en los  cerebros envejecidos de una manera similar a lo que observaron en los experimentos de laboratorio de los ratones mayores. Para ello midieron las cantidades de diferentes proteínas solubles en la sangre de ratones activos comparados con los sedentarios. Identificaron 30 proteínas candidatas, 19 de las cuales, para su sorpresa, se derivaron predominantemente del hígado y muchas de las cuales se habían relacionado previamente con funciones para controlar el metabolismo del cuerpo. Dos de estas proteínas, Gpld1 y Pon1, destacaron como particularmente importantes para los procesos metabólicos, y los investigadores decidieron estudiar Gpld1 con más detalle porque pocos estudios previos habían investigado su función.

El equipo descubrió que Gpld1 aumenta en la circulación sanguínea de los ratones después del ejercicio, y que los niveles de Gpld1 se correlaciona estrechamente con las mejoras en el rendimiento cognitivo en los modelos de ratones. Este conocimiento se añade a los estudios previos realizados en humanos cuyos datos recopilados mostraron que Gpld1 también está elevado en la sangre de adultos mayores sanos y activos en comparación con los ancianos menos activos.

Para probar si el Gpld1 en sí mismo podría generar los beneficios observados del ejercicio, los investigadores utilizaron la ingeniería genética para «convencer» a los hígados de ratones viejos para que produjeran Gpld1 en exceso, luego midieron el rendimiento de los animales en múltiples pruebas que controlan varios aspectos de la cognición y la memoria. Para su sorpresa, tres semanas de tratamiento produjeron efectos similares a seis semanas de ejercicio regular, junto con aumentos relevantes en el crecimiento de nuevas neuronas en el hipocampo.

Sin embargo es sorprendente que en otros experimentos de laboratorio han demostrado que Gpld1 producido por el hígado no pasa a través de la llamada barrera hematoencefálica, que protege al cerebro de agentes tóxicos o infecciosos en la sangre. En cambio, la proteína parece ejercer sus efectos en el cerebro a través de vías que reducen la inflamación y la coagulación de la sangre en todo el cuerpo. Se sabe que tanto la coagulación sanguínea como la inflamación aumentan con la edad y se han relacionado con la demencia y el deterioro cognitivo relacionado con la edad.

Pero, según los investigadores, a través de esta proteína, el hígado responde a la actividad física y produce algún tipo de señales secundarias para comunicarse con el cerebro y producir esos efectos beneficiosos para el rejuvenecimiento cerebral. Este es un ejemplo notable de comunicación de hígado a cerebro que hace preguntarse a los científicos qué más líneas de investigación podrían desarrollarse en el ámbito de la neurociencia para estudiar los potenciales efectos que otros órganos podrían tener en el cerebro y viceversa.

El grupo de investigación ahora está trabajando para comprender mejor cómo Gpld1 interactúa con los sistemas de señalización bioquímica para producir estos efectos estimulantes detectados en el cerebro, con la esperanza de identificar objetivos específicos para desarrollar una terapia que algún día podrían conferir muchos de los beneficios protectores del ejercicio para el envejecimiento del cerebro en personas mayores con limitadas capacidades físicas.

Referencia: Alana M. Horowitz et al. Blood factors transfer beneficial effects of exercise on neurogenesis and cognition to the aged brain. Science, 2020 DOI: 10.1126/science.aaw2622