Patentes Históricas: La Polimerasa

Esta entrada está dedicada a una patente que ha hecho historia por ser una de las patentes más rentables, producto de la investigación pública española. Un ejemplo claro de que la protección de la investigación mediante patente da sus frutos. Se trata de la patente de número de publicación en España ES 2103741T3 y procedente de la solicitud internacional PCT de número de publicación WO9116446, con fecha de prioridad de 24/03/1989. En ella figuran como inventores Luis Blanco, Antonio Bernad y Margarita Salas que dirigía el equipo de investigación dentro del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).

Margarita Salas, discípula de Severo Ochoa, ha publicado más de 200 trabajos científicos. La patente ES2103741T3 tiene como título: “Reacciones de síntesis de ADN (in vitro) que emplean ADN polimerasa de Phi 29 modificada y un fragmento de ADN que codifica dicha polimerasa”.

Patente ES2103741T3

La patente está relacionada con la reacción en cadena de la polimerasa de K. Mullis (conocida como PCR, por sus siglas en inglés), que multiplica el número de copias de ADN de una muestra (amplificación), que, por su escasa cantidad, no sería analizable. En dicha reacción juegan un papel fundamental las enzimas (proteínas que catalizan reacciones químicas) denominadas ADN polimerasas, que intervienen para dar a cada célula hija una copia del ADN original durante la división celular.

La técnica PCR es hoy indispensable en los laboratorios de investigación científica y aplicada, pues posee multitud de utilidades: clonación de ADN, secuenciación, análisis funcional de genes, identificación de huellas genéticas (técnicas forenses y test de paternidad), diagnóstico de trastornos hereditarios, diagnóstico y detección de enfermedades infecciosas, etc. La primera polimerasa fue descubierta por Arthur Körnberg en 1955 en la bacteria Escherichia coli.

El virus (bacteriófago) Phi29 infecta la bacteria Bacillus subtilis produciendo la síntesis de diversas proteínas, entre ellas, la ADN polimerasa viral. La importancia de la patente estriba en que tiene como objeto un procedimiento que usa la ADN polimerasa viral cuyas propiedades son ideales para amplificar ADN, en particular para producir cadenas de ADN extremadamente largas. La ADN polimerasa viral es conocida comercialmente como Phi29 pol.

Dicha patente produjo desde 2003 (año de plena explotación) hasta la fecha de su caducidad la mitad de los ingresos por regalías del CSIC durante esos años. La licencia de explotación fue adquirida por el laboratorio estadounidense Amersham Biosciences, luego adquirido por GE Healthcare que comercializa dos kits para la multiplicación del ADN: Kit Templiphi (amplificación de ADN circular) y Kit Genomiphi (amplificación de ADN genómico lineal).

 

 

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Comentarios

Hay diferencias muy importantes entre el método PCR y el que se conoce como amplificación isotérmica, que es el que utiliza la DNA polimerasa de ø29 (ø29DNApol). La mas obvia es que con la DNA polimerasa de ø29 no resulta necesario realizar ciclos de desnaturalización del DNA y posterior rehibridación de los iniciadores o “primers” (con la PCR es estrictamente necesario, y por tanto se requiere una DNA polimerasa termorresistente). Así, con ø29DNApol la amplificación es continua (sin ciclos, y por tanto sin la necesidad de un ciclador térmico). Otra gran diferencia es que ø29DNApol abre por si misma las cadenas de DNA (desplazamiento de DNA), a medida que va haciendo la copia. Esta propiedad, junto a su elevada procesividad y enorme fidelidad de copia, hacen de ø29DNApol la mejor enzima que existe para amplificar genomas completos. Esto se consigue incluso sin disponer de información inicial sobre esos genomas. El truco está en utilizar “primers” de 6 nucleótidos (hexámetros) de secuencia al azar, es decir, con todas las combinaciones posibles de 6 nucleótidos (la técnica de PCR necesita 2 primers de secuencia conocida). Después de una primera desnaturalización (la única necesaria), estos primers hibridarán “a ciegas” en múltiples sitios, y serán extendidos por ø29DNApol de modo continuo, desplazando otros productos de amplificación que hayan comenzado por delante.
En pocas horas, una cantidad mínima de DNA puede amplificarse millones de veces, y estaría lista para cualquier análisis, como su secuenciación.

Muchas gracias por tu comentario Luis. Luis Blanco es uno de los inventores de la patente objeto de esta entrada. La patente se puede revisar en el siguiente enlace: http://invenes.oepm.es/InvenesWeb/detalle?referencia=PCT/US1990/001631

Hola,

Muchisimas gracias por la reseña de este trabajo.

Espero que en el siglo XXI ejemplos como este cundan y no sean una anécdota. La Ciencia española lo necesita y las nuevas generaciones de investigadores estan más que preparadas. Por tanto no hay excusa que valga.

Por añadir algún matiz más a este comentario, y poner en contexto el desarrollo del trabajo, en 1989 fué imposible desarrollar la patente en España. No existía la cultura emprendedora y no encontramos ninguna empresa que se interesase genuinamente por ella. Finalmente, y por afinidad-amistad profesional,la empresa USB Corporation, se interesó y colaboró activamente en el diseño y confección de la patente. No era de extrañar puesto que en aquel momento tenía el monopolio mundial del uso de la Sequenase, la mejor enzima disponible para secuenciar.

Pues nuestro gozo en un pozo. A pesar de cierto trabajo de base,la patente tuvo el juicio de los justos durante 5 ó 6 años. Mi interpretación es que ya les valía con el mercado que tenían, y así se protegían de un potencial competidor.

Solamente cuando USB fue adquirida por Amersham Bioscience se reanudó el interés, se combinaron esfuerzos y se obtuvo una primera aplicación de alto valor añadido.

Hoy en día el contexto es muy distinto, y sin duda el liderazgo de cualquier desarrollo de este tipo sería realizado desde España.

Creo que esto puede ilustrar un poco más lo zig-zageante que puede resultar el camino, pero que a veces merece mucho la pena.

Dejadme que aproveche este entorno para agradecerles a Margarita y Luis, no solo la oportunidad que me dieron en su momento (yo era su estudiante de doctorado), sino el cariño y respeto que seguimos profesándonos 28 años despues. Son tiempos que tengo impresos en la mente con letras (bold) de oro.

Un saludo a todos

Antonio

Gracias a ti por tu comentario.
Antonio Bernad es también inventor de la patente de referencia de esta entrada en el blog, siendo la tercera inventora Margarita Salas.
En la publicación “200 años de patentes” se puede encontrar una referencia a Margarita Salas, en la sección “Grandes Inventores”
Publicación: http://www.oepm.es/comun/documentos_relacionados/Publicaciones/monografias/200_Anios_de_Patentes.pdf
Exposición virtual: http://www.exposicionesvirtuales.oepm.es/

Todo lo aqui escrito confirma mi idea de que es necesario incluir en nuestra constitución, en su nucleo duro, de tal manera que no pueda ser cambiado con facilidad, un porcentaje de PIB como suelo minimo de inversión publica en investigación y desarrollo, referenciando al porcentaje medio de su PIB que dediquen los paises Europeos, asi como el compromiso de las Administraciones de elevar el porcentaje invertido al que inviertan los paises que sean lideres en Investigación.

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