Esta posible diana terapéutica podría beneficiar la respuesta de los pacientes a fármacos como la metformina
Investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), el Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols" (centro mixto UAM-CSIC) y el Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), han descubierto que la proteína ISG15, y su modificación conocida como ISGilación, es importante para el reciclaje de las mitocondrias y la plasticidad metabólica de las células madre del cáncer (CSCs) pancreáticas.
Teniendo en cuenta que las células madre del cáncer pancreáticas representan la raíz del tumor, su eliminación, en teoría, podría curar el cáncer. A día de hoy, para los investigadores ha sido complicado llevar a cabo esta aproximación debido a la alta capacidad de adaptación o plasticidad que tienen estas células.
“Hemos descubierto que ISG15, del inglés Interferon-Stimulated Gene 15, juega un papel importante en esta plasticidad a nivel de resistencia a fármacos metabólicos, y que su eliminación hace que las células madre del cáncer pancreáticas se vuelvan susceptibles a los efectos anti-tumorigenicos de fármacos como la metformina”, aseguran.
El equipo eliminó la expresión de ISG15 por CRISPR/CAS9 en muestras y células primarias de pacientes con cáncer de páncreas, con el objetivo de analizar el efecto de la ausencia de este gen y su modificación conocido como ISGilación sobre las CSCs pancreáticas.
Promedio de cambio de volumen tumoral en xenoinjertos controles o en xenoinjertos sin ISG15 (CRISPR) con o sin tratamiento con metformina (MET) en el transcurso de 42 días. Se aprecia que los tumores deficientes en ISG15 son altamente susceptibles a la metformina.
El estudio, publicado en Nature Communications, ha revelado la importancia de ISG15 y la ISGilación para la funcionalidad de las CSCs pancreáticas: en su ausencia, las CSCs no pueden eliminar/reciclar sus mitocondrias (los pulmones y fábricas de energía de las células) de una forma eficaz, a través de un proceso conocido como mitofagia.
“Como consecuencia, observamos una acumulación de mitocondrias menos funcionales y envejecidas en las CSCs pancreáticas, hecho que afecta al estado y a la biología de estas células. En concreto, altera su capacidad de respirar y su adaptación a fármacos metabólicos anti-tumorigenicos. Por tanto, en ausencia de ISG15 las CSCs pancreáticas responden de una manera más efectiva a fármacos como la metformina, logrando inhibir por completo el crecimiento tumoral en estudios de ratones con xenoinjertos de tumores de pacientes”, concluyen los autores.
Referencia bibliográfica:
Alcalá, S., Sancho, P., Martinelli, P., Navarro, D., Pedrero, C., Martín-Hijano, L., Valle, S., Earl, J., Rodríguez-Serrano, M., Ruiz-Cañas, L., Rojas, K., Carrato, A., García-Bermejo, L., Ángel Fernández-Moreno, M., Hermann, P.C., Sainz, B. 2020. ISG15 and ISGylation is required for pancreatic cancer stem cell mitophagy and metabolic plasticity. Nature Communications 11, 2682. https://doi.org/10.1038/s41467-020-16395-2
