Uso del aprendizaje automático para encontrar tratamiento para la COVID-19 en personas mayores

Cuando se inició la pandemia de la COVID-19 a principios de 2020, los investigadores se apresuraron a intentar encontrar tratamientos eficaces, sobre todo para las personas mayores que se mostraban, a priori, como las más vulnerables. Había poco tiempo que perder, pero fabricar nuevos fármacos lleva mucho tiempo, por lo que realmente, la única opción más rápida era/es intentar reutilizar los medicamentos existentes y ya aprobados por las distintas Agencias.

Al principio de la pandemia, quedó claro que, en promedio, la COVID-19 dañaba más a los pacientes más mayores que a los más jóvenes. La hipótesis predominante es el envejecimiento del sistema inmunológico pero ahora un grupo de investigadores del campo de la biología computacional provenientes del Departamento de Ingeniería Eléctrica y Ciencias de la Computación del MIT y de Harvard, sugirieren un factor adicional: uno de los principales cambios en el pulmón que ocurre con el envejecimiento es que se vuelve más rígido. El tejido pulmonar endurecido de las personas mayores muestra patrones de expresión génica diferentes que en las personas más jóvenes, incluso en respuesta a la misma señal.

Trabajos anteriores habían mostrado ya que si se estimulan las células en un sustrato más rígido con una citocina, similar a lo que hace el virus, en realidad activan diferentes genes. Esto motivó la hipótesis actual con la que ahora trabajan estos científicos, desde un enfoque integrador observando los genes tanto en las vías relacionadas con el envejecimiento como en las que se producen por la infección con el SARS-CoV-2.

Para seleccionar medicamentos aprobados y ya en el mercado, aprovecharon este nuevo enfoque, recurriendo al aprendizaje automático (ML/Deep Learning), para intentar identificar aquellos medicamentos especialmente destinados a las personas mayores y que pudieran reutilizarse. Este enfoque explicaría los cambios en la expresión génica en las células pulmonares causados tanto por la enfermedad como por el envejecimiento. Esa combinación podría permitir a los expertos buscar con mayor rapidez medicamentos para llevar a cabo pruebas clínicas en pacientes de edad avanzada, que tienden a experimentar síntomas más graves. Los investigadores señalan a la proteína RIPK1 como un objetivo prometedor  e identificaron tres fármacos aprobados que actúan sobre esta proteína.

Primero, generaron una gran lista de posibles medicamentos utilizando una técnica de aprendizaje automático llamada autocodificador (Redes Neuronales). A continuación, mapearon la red de genes y proteínas involucradas tanto en el envejecimiento como en la infección por el SARS-CoV-2. Por último, utilizaron algoritmos estadísticos para comprender la causalidad en esa red, lo que les permitió identificar genes «aguas arriba» que causaron efectos en cascada en toda la red.

En principio, los fármacos dirigidos a esos genes y proteínas deberían ser candidatos prometedores para los ensayos clínicos. Para generar una lista inicial de fármacos potenciales, el autocodificador del equipo se basó en dos conjuntos de datos clave de patrones de expresión génica. Un conjunto de datos mostró cómo la expresión en varios tipos de células respondió a una variedad de medicamentos que ya están en el mercado, y el otro mostró cómo la expresión respondió a la infección por el  virus SARS-CoV-2. El autocodificador examinó los conjuntos de datos para destacar los fármacos cuyos impactos en la expresión génica parecían contrarrestar los efectos del SARS-CoV-2. A continuación, los investigadores redujeron la lista de fármacos potenciales centrándose en las vías genéticas clave. Mapearon las interacciones de las proteínas involucradas en el envejecimiento y las vías de infección por el SARS-CoV-2. Luego identificaron áreas de superposición entre los dos mapas. Ese esfuerzo identificó la red de expresión génica precisa a la que un fármaco debería dirigirse para combatir la COVID-19 en pacientes mayores.

El equipo utilizó algoritmos que infieren causalidad en sistemas interactivos para convertir su red no dirigida en una red causal. La red causal final identificó a RIPK1 como un gen/proteína diana para posibles fármacos contra la COVID-19, estos medicamentos habían sido ya aprobados para su uso en cáncer. Otros medicamentos que también se identificaron, como la Ribavirina y el Quinapril, ya se encuentran en ensayos clínicos para tratamiento de la COVID-19.

Hay que destacar que antes de que cualquiera de los medicamentos identificados pueda aprobarse para su uso reutilizado en pacientes mayores, se necesitan pruebas clínicas para determinar su eficacia. Si bien este estudio en particular se centró en la COVID-19, los investigadores mencionan que la plataforma generada a partir de estas investigaciones podría aplicarse de manera más general para otras infecciones o enfermedades.

La investigación se ha publicado en la revista Nature Communications.

Referencia: Anastasiya Belyaeva, Louis Cammarata, Adityanarayanan Radhakrishnan, Chandler Squires, Karren Dai Yang, G. V. Shivashankar, Caroline Uhler. Causal network models of SARS-CoV-2 expression and aging to identify candidates for drug repurposing. Nature Communications, Feb. 15, 2021; DOI: 10.1038/s41467-021-21056-z

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