LA REVOLUCIÓN EN LAS VACUNAS (PRIMERA PARTE)

RINO RAPPUOLI, EL PADRE DE LAS VACUNAS MODERNAS

Este año, la Oficina Europea de Patentes ha concedido el premio a los logros de toda una vida, al microbiólogo italiano Rino Rappuoli, considerado el padre de las vacunas modernas. Con unas 150 patentes europeas, ya sean concedidas o en tramitación, sus vacunas frente a la difteria, meningitis bacteriana y tosferina, han contribuido a la práctica erradicación de estas enfermedades en los países industrializados.

Entre sus logros más destacados, se puede citar, el desarrollo de una toxina diftérica modificada que ha perdido su toxicidad, denominada CRM197. Esta proteína, se ha utilizado en vacunas frente a Haemophilus influenciae (cuya infección produce, entre otras enfermedades, meningitis y neumonía), Neisseria meningitidis (responsable de muchas meningitis y de la que hablaremos más tarde) y pneumoccoccus (uno de los causantes de más muertes por infección a nivel mundial, sobre todo en niños). “Pegando” la CRM197 a proteínas de dichos microorganismos se consigue una vacunación eficaz, gracias a que el sistema inmune reconoce como extrañas las proteínas de los patógenos. Es lo que se denomina vacuna conjugada.

Por otro lado, Rappuoli ha desarrollado un nuevo enfoque en la búsqueda de proteínas que puedan ser utilizadas como vacunas. Esta nueva metodología, denominada diseño de vacunas mediante ingeniería inversa (“reverse vaccinology” en inglés) y a la que dedicaremos un epígrafe, ha permitido el desarrollo de vacunas contra microorganismos en los que la investigación tradicional había fracasado.

Ejemplos de patentes concedidas cuyo inventor es Rino Rappuoli. EP0632727 patente europea en la que se presenta una vacuna conjugada frente al meningococo c. ES2323936 patente europea que designa a España, en la que se desarrolla una vacuna conjugada frente al tetanos, difteria y tosferina.

 

Pero antes de continuar hablando sobre la evolución en el diseño de vacunas, con el fin de ver claramente las dificultades que se han de solventar, vamos a dedicar un breve epígrafe al sistema inmune.

 

EL SISTEMA INMUNE

Como es bien conocido, el sistema inmune tiene como función defendernos frente a las agresiones externas o internas que sufre nuestro organismo. De hecho, a todos nos viene a la mente su papel trascendental en la protección del organismo frente a las infecciones, que es el que nos interesa en el presente blog. Este sistema, está formado por muchos tipos celulares distintos (linfocitos T, linfocitos B, macrófagos, eosinofilos, basófilos, neutrófilos…) que se encuentran en diferentes tejidos, órganos y fluidos, distribuidos por todo el cuerpo (piel, mucosas, sangre, timo, bazo, sistema linfático, etc.).

Ante la infección por un patógeno externo, el sistema inmune desencadena una respuesta orquestada en la que cada tipo de célula tiene una función determinada, jugando un papel más o menos relevante dependiendo de en qué fase se encuentre la infección, o del tipo de infección de que se trate. Se podría comparar con un ejército totalmente coordinado el que la aviación, la infantería, etc. tienen asignada una misión concreta y entrarán en acción en un momento u otro de la batalla, según las características del enemigo y del momento en el que se encuentre la contienda. Así, dependiendo de las características del patógeno, es más efectivo el ataque mediante los famosos anticuerpos (respuesta humoral) o más conveniente que sean las propias células las que ataquen (respuesta celular). Es decir, la respuesta inmune es muy compleja, y tiene que coordinarse a la perfección.

Linfocito T siendo infectado por el virus del SIDA (VIH). Fuente de la imagen: Wikipedia

Con el fin de comprender un poco el diseño de las vacunas, hay una serie de características del sistema inmune que son muy importantes y debemos tener en mente:

  • Diferencia lo propio de lo extraño. Esto, que parece obvio, es fundamental para que el sistema inmune sepa cuándo tiene que activarse y cuándo no. Podemos ver su importancia en dos casos concretos.
    • Las enfermedades autoinmunes, en las que el propio sistema inmune ataca elementos del propio organismo, tienen su origen en una mala discriminación entre lo extraño y lo propio.
    • Dentro de un microorganismo, por ejemplo una bacteria, las células del sistema inmune no van a detectar todos sus componentes como extraños: habrá ciertas moléculas que les pasen desapercibidas y otras, que les parezcan “raras” y que sean las que hagan “saltar la alarma” en el organismo y desencadenen la respuesta inmune. A veces sucede que, por distintos motivos, el organismo patógeno “pasa desapercibido” para nuestro cuerpo. En esos casos, la infección se extiende con rapidez. Se dice que un organismo (o partes de él) es antigénico, cuando es capaz de “hacer saltar las alarmas” y activar la respuesta inmune. A las moléculas, compuestos, etc. que son antigénicos, se les denomina antígenos.
  • El sistema inmune de los vertebrados tiene memoria. Es decir, cuando se enfrenta a una segunda infección por el mismo al patógeno, va a emitir una respuesta inmune mejorada con respecto a la primera infección. Esta característica es la base de la vacunación. Cabe destacar, que dicha memoria se tiene que “fijar” en elementos del patógeno que sean diferentes a los que tiene nuestro cuerpo y que estén conservados (es decir, que sean iguales) dentro de las distintas cepas del microorganismo. Una bacteria o un virus, presenta moléculas que están muy conservadas entre las cepas de la misma especie y otras muy variables. En el caso de que durante la primera infección, el organismo se fije en una molécula muy variable, cuando el microorganismo le vuelva a infectar, será como si fuera la primera vez que le infectara, no sirviendo de nada la memoria desarrollada. Sucedería lo mismo si nosotros presenciáramos un crimen: si solo nos llama la atención la camiseta que viste el asesino, en cuanto se cambie de ropa no lo vamos a reconocer; sin embargo, si recordamos otro tipo de características, como los rasgos de su cara, que son más estables, será más fácil que lo reconozcamos si nos lo volvemos a encontrar.

¡¡Y todo esto lo hace el sistema inmune sin que seamos conscientes de ello!! ¿No es increíble?

Célula del sistema inmune (en amarillo) fagocitando (“comiéndose”) una bacteria de carbunco o ántrax (en naranja). Fotografía obtenida de Volker Brinkmann. Neutrophil engulfing Bacillus anthracis. PLoS Pathogens Noviembre 2005, Vol. 1, Nº 3: Cubierta

 

Ahora que ya sabemos a grandes rasgos cómo actúa el sistema inmune, nos podemos hacer la siguiente pregunta: ¿cómo funcionan las vacunas? Las vacunas lo que hacen es, aprovechando que el sistema inmune tiene memoria, simular una infección (o provocar una infección atenuada) introduciendo en nuestro organismo el patógeno o componentes del mismo. Así, cuando el agente patógeno nos infecte, el sistema inmune estará preparado para atacarlo. Con tal fin, los investigadores tienen que encontrar organismos o parte de los mismos que sean antigénicos. Estos antígenos:

  • Han de ser diferentes a las moléculas de nuestro organismo, con el fin de evitar una respuesta autoinmune.
  • Han de estar lo más conservados posible entre las distintas cepas del patógeno.
  • La respuesta inmune que han de provocar estos antígenos ha de ser la adecuada, es decir, las células implicadas han de actuar cuando deben.
  • La respuesta ha de ser duradera y generar memoria.

Vamos, tela marinera. Teniendo en cuenta estas ideas, vamos a comenzar a hablar de las vacunas.

 

EL ENFOQUE TRADICIONAL EN EL DISEÑO DE VACUNAS

Ya sabemos cómo actúa el sistema inmune frente a las infecciones, cómo funcionan las vacunas, y qué requisitos ha de tener un antígeno para ser seleccionado como posible vacuna. Ahora vamos a entrar más de fondo en el diseño de las mismas.

Todas las vacunas tradicionales se pueden dividir en dos grandes categorías:

  • Vacunas que utilizan organismos vivos atenuados. Son capaces de producir una respuesta inmune enormemente potente. Sin embargo, siempre existe la posibilidad de que los microorganismos reviertan a la forma virulenta. Un ejemplo de todos conocido, y que se puede considerar como uno de los grandes logros sanitarios, es la vacuna de la viruela.
  • Vacunas basadas en patógenos muertos o partes de los mismos.  Las vacunas basadas en patógenos muertos son muy eficaces y han permitido el control y, en ciertos países la erradicación, de enfermedades infecciosas extraordinariamente importantes, como la polio. Además, el desarrollo de la biología molecular moderna y las técnicas de microbiología ha dado paso a la producción de vacunas a partir de ciertos componentes del patógeno que tienen capacidad antigénica. Dos ejemplos significativos son la vacuna contra la hepatitis B y la vacuna contra la tosferina.

Grabado de Edwar Jenner vacunando contra la viruela. Fuente de la imagen: Wikipedia

 

Sin embargo, aunque nos parezca que la investigación que subyace en el desarrollo de estas vacunas es muy diferente, todos los casos tienen un punto de partida común: la primera etapa de la búsqueda de vacunas se basa en el cultivo del microorganismo en el laboratorio, y el aislamiento del mismo o de algunos de sus componentes. Aunque dicha metodología ha sido muy eficaz en numerosas ocasiones (no hay más que ver los ejemplos arriba citados) presenta varias limitaciones:

  • Se necesita el cultivo del patógeno en el laboratorio, hecho que no es factible en todos los microorganismos
  • En muchos casos, los antígenos que se expresan durante la infección, no son los mismos que los que se producen cuando el microorganismo se cultiva en el laboratorio, por lo cual no podremos aislar las moléculas que realmente nos interesan.
  • Las proteínas que son más abundantes y más fáciles de purificar no son necesariamente las más antigénicas. Sin embargo, éstas serán las que aislemos con más facilidad al aplicar esta sistemática.
  • Solo se pueden aislar y probar simultáneamente unas pocas moléculas.

Otro grave inconveniente, es que mediante la aplicación de este procedimiento de búsqueda y selección de antígenos, la obtención de un antígeno útil puede llevar años. Debido a estas limitaciones, al final del siglo XX, la mayoría de las vacunas que se podían desarrollar mediante el enfoque tradicional ya se habían conseguido, produciéndose una situación de estancamiento. Se necesitaba una nueva visión que permitiera salir del atolladero en el que se encontraba la investigación sobre vacunas. Solo así parecía factible aislar antígenos frente a muchos de los patógenos que aún quedaban por tratar. Es en ese momento, cuando el equipo de Rino Rappuoli, aplicando el diseño de vacunas mediante ingeniería inversa, consigue obtener una vacuna frente a Neisseria meningitidis, bacteria sobre cuya vacuna se había investigado durante cuarenta años sin obtenerse resultados satisfactorios.

Será en la segunda parte del blog donde veremos en qué consiste el diseño de vacunas mediante ingeniería inversa, cuyo nuevo enfoque ha conseguido dar un impulso en la obtención de nuevos antígenos.

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Comentarios

[...] legal, del estilo de los firmados por John Grisham . La acción gira alrededor de una vacuna contra el HIV/VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana) que ha obtenido una patente concedida por la [...]

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