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Sobre la diferencia entre cepa y variante (y algún otro concepto básico de virología)

Continuando con la recién estrenada costumbre en este blog de publicar hilos de interés que he publicado anteriormente en Twitter, hoy toca este sobre la diferencia entre cepa y variante y algún otro concepto básico de virología. Fue publicado el 21 de diciembre pasado.
¿Variante o cepa? Seguro que más de uno se ha preguntado cual es la diferencia, y si se están utilizando estos términos apropiadamente en esta pandemia cuando hablamos de variantes y cepas del virus SARS-CoV2. En este post intentaremos acotar las definiciones de estos conceptos y algunos más.
Primero hay que indicar que un “mismo virus” (una “especie vírica“) puede tener infinidad de variantes GENÉTICAS. Esto es porque cada vez que un virus replica su genoma para multiplicarse en las células del hospedador sufren mutaciones, o errores en la copia. Y algunos virus yerran más que otros. Por ejemplo, los virus cuyo genoma es ARN por lo general cometen más errores que los virus cuyo genoma es ADN. El genoma de los coronavirus es ARN pero mutan menos que otros virus de ARN (véase este hilo que publiqué en Twitter hace un tiempo).
Por supuesto, no todas las variantes generadas por errores de copia son viables (o sea, infecciosas): muchas contienen mutaciones incompatibles con el ciclo infectivo del virus en cuestión. Pero unas pocas si lo son, y son por tanto capaces de infectar otras células y continuar el ciclo. La inmensa mayoría de esas mutaciones no representan cambios en las propiedades infectivas del virus. Son “neutras“. Se han identificado miles de ellas en el SARS-CoV2 desde el inicio de la pandemia. Eso sí, cada vez que salta una de estas mutaciones a los medios de información general, se anuncia el apocalipsis zombie. Recomendaría a los medios informarse de fuentes solventes antes de lanzar mensajes catastrofistas. Búsquenlas en los laboratorios de virología.
Sigamos con el hilo acerca de cepas y variantes víricas. Ya hemos visto lo que es una variante. Ahora definiremos lo que es una cepa. De hecho, haremos un hueco para definir otro palabro que usamos los virólogos: ¿qué es un “aislado“? Para entenderlo hay que considerar que los virus no solo presentan diferencias en sus genomas, sino que también pueden diferir en otras características: estructurales, antigénicas y funcionales. Eso sí, todas ellas determinadas por su secuencia genética. El mismo virus (utilizaremos el término “especie vírica”) puede adoptar formas que resuelvan su problema de supervivencia de modos ligeramente diferentes. Así, habrá virus con ligeras diferencias estructurales (por ejemplo, en la glicosilación de sus proteínas), mientras que  otros diferirán en sus propiedades antigénicas (la forma en que son reconocidos por el sistema inmune). Por ejemplo, hay especies víricas que presentan serotipos, que son variantes distinguibles mediante antisueros específicos.
Y otros diferirán en propiedades funcionales tales como su velocidad de replicación, su transmisibilidad, su capacidad de infectar tipos celulares distintos, su capacidad de producir daño al tejido al que infectan, su virulencia, etc. Pero no es fácil inferir esas propiedades a partir de la secuencia genética, que nos informa sobre “variantes”, no sobre “cepas”. Una cepa vírica es una variante cuyas propiedades estructurales, antigénicas y/o funcionales han podido ser estudiadas en laboratorio. Es más, una cepa vírica normalmente representa un prototipo de virus dentro del espectro de virus que contiene una especie vírica. Por ejemplo, la cepa XXX de la especie A representa las variantes de crecimiento lento. O la cepa YYY representa las variantes neurotrópicas (invasoras del sistema nervioso), etc. De hecho, cada “especie vírica” está representada por una cepa “tipo” que es aquella cepa que reúne las características que se consideran propias de esa especie.
Para poder estudiar en el laboratorio las características estructurales, antigénicas y/o funcionales de un virus, es necesario aislarlo en cultivo celular o en cualquiera de los sistemas biológicos aptos para este fin (huevos embrionados, p ej). Un “aislado” vírico es un virus que ha sufrido ese proceso en el laboratorio, pero que aún no ha sido caracterizado lo suficiente como para conocer sus propiedades y poder considerarlo una “cepa”.
Así, hemos definido los conceptos variante –>aislado –> cepa –> especie vírica.
Nótese que para poder hablar de “cepas” es necesario haber aislado un virus y estudiado sus propiedades, y no meramente inferirlas de su secuencia genética. Sobreinterpretar los datos de secuencia es un error muy frecuente. Un buen artículo para prevenir este riesgo es el siguiente:
Recordemos igualmente aqui este hilo publicado en Twitter relatando brevemente las dificultades para estudiar con la debida profundidad la virulencia, transmisibilidad y otras características de las cepas víricas.

Y termino recordando cuanto muta un coronavirus: De media, ∼1 × 10(-5) a 1 × 10(−6) mutaciones por sitio por replicación (=msr). Esto es mucho menos de lo esperado para un virus ARN (∼1 × 10(−3) a 1 × 10(−5) msr) y más próximo a las que muestran los virus ADN. Con ello quiero subrayar que nos quedan muchas mutaciones que digerir, y que no nos dejemos llevar por informaciones alarmistas.

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La virosfera

 

En el post del pasado 13 de febrero prometimos abordar la siguiente pregunta “¿de donde “emergen” los virus emergentes? Ha llegado el momento de responderla, pero para ello, primero hay que hacerse algunas preguntas más, todas ellas en torno a la naturaleza de la “virosfera”. Vamos por orden:

¿Cuántos virus hay? Hay dos formas de enfrentarse a esta pregunta: una, tratar de averiguar cuantos tipos (o especies) de virus distintos hay (o sea, la aproximación cualitativa), y otra, preguntarse por la cantidad de virus existente sobre la Tierra, su número y su masa (aproximación cuantitativa). La respuesta a estas preguntas puede considerarse en gran medida especulativa, ya que queda mucho por saber antes de poder contestarlas con cierta precisión, pero lo importante del ejercicio que vamos a realizar no es lo exacto que resulte el cálculo final. Lo importante es que este ejercicio es util para dar una idea de la complejidad del mundo de lo virológico.

¿Cuántos virus diferentes hay?

La respuesta a esta pregunta no está en los libros, ni siquiera en los textos especializados. Si husmeamos en un buen texto sobre virología lo que podemos encontrar es una serie de capítulos dedicados a describir cada una de las familias de virus reconocidas por el momento, los géneros de que se componen y las especies víricas que pueblan esos géneros. ¿Es eso lo que buscamos? No, por supuesto. En el mejor de los casos, encontraremos una cifra global de los virus conocidos hasta ahora. Por ejemplo, en la última edición del tratado de virología de Fields (Fields Virology 6th Edition, 2006), en el capítulo dedicado a la familia “Herpesviridae” (compuesta por los virus similares al virus de la varicela-herpes zóster) se recogen aproximadamente 200 especies víricas distintas de herpesvirus, pero enseguida veremos que este número se queda muy corto.

Consideremos lo siguiente: si elegimos una especie animal cualquiera, por ejemplo, la bovina, se conocen cinco especies diferentes de herpesvirus que infectan al ganado bovino de forma específica. De igual modo, se han descrito por ahora nueve herpesvirus equinos, ocho herpesvirus humanos, etc, por lo que podemos decir que aproximadamente otros tantos infectan a cada una de las demás especies de mamíferos. En total hay descritas unas 5400 especies de mamíferos (probablemente esto es una fracción de las especies de mamíferos realmente existentes), y nada hace pensar que los herpesvirus prefieran determinados mamíferos como huéspedes. Ello permite estimar en torno a algunas decenas de miles el número de especies distintas de herpesvirus de mamíferos realmente existentes, una cifra muy superior –en varios órdenes de magnitud- a la de los herpesvirus descritos hasta la fecha. Pero también existen herpesvirus de aves, de reptiles, de anfíbios, etc, por lo que el número anterior debe incrementarse aún al menos tantas veces como clases de vertebrados existen. Sobre los invertebrados ni hablamos, porque sus virus son aún un mundo poco conocido, pero hay que pensar que su complejidad es probablemente mayor que en vertebrados. Tengamos asimismo en cuenta que hay otras familias taxonómicas de virus además de la familia de los herpesvirus, como la de los poxvirus (viruelas, mixomatosis, etc), flavivirus (fiebre amarilla, dengue, etc), orthomyxovirus (gripes),  picornavirus (fiebre aftosa, polio, hepatitis A), reovirus (lengua azul, peste equina africana), etc, y que con cada una de ellas podemos razonar aproximadamente del mismo modo. Incluso hay una buena cantidad de virus sin clasificar en familias. Una primera conclusión, a la luz de este ejemplo, es que conocemos una ínfima parte de los patógenos víricos que realmente existen. A ellos hay que añadir los virus no patógenos, que circulan silenciosamente, a los que, obviamente, conocemos menos, y los cuales probablemente existen en un número y variedad muy superiores a sus homólogos patógenos. La complejidad de los virus de plantas no es inferior, como tampoco lo es la de los virus que infectan a otros microorganismos como las bacterias, los hongos y los parásitos. Incluso hay virus que infectan otros virus. Por supuesto, hemos simplificado un poco, ya que muchos virus infectan a más de una especie de hospedador, pero ello no invalida nuestro razonamiento central: por cada especie de ser vivo sobre la Tierra existe una panoplia de virus distintos capaces de infectarla, lo que convierte a estos pequeños seres en la mayor fuente de biodiversidad sobre la Tierra. Ello da una somera idea de la complejidad real de mundo de los virus, de lo que aquí empezaremos a llamar desde ahora “la virosfera”, de la que conocemos solo una ínfima parte, fundamentalmente aquella que más nos interesa desde el punto de vista sanitario, y que incluye a los virus que nos afectan a nosotros y a los seres que criamos y que nos sirven de alimento (animales domésticos y plantas cultivadas).

¿Qué cantidad de virus hay sobre la Tierra?

Si el aspecto cualitativo de la virosfera es difícil, el cuantitativo no digamos. Créanme que no exagero si les digo que cada uno de nosotros somos un “saco de virus”. No se preocupen, ya que la inmensa mayoría de los virus que medran en nuestro organismo son absolutamente inocuos. Ya dijimos antes que los virus no patógenos son mucho más comunes –afortunadamente- que los patógenos. Estudios recientes sobre el viroma* humano han determinado que, por ejemplo en cada gramo de heces de un solo indivíduo hay del orden de 108 partículas víricas que corresponden a varios cientos de especies distintas de virus, la mayoría de los cuales son bacteriófagos o “fagos”, es decir, infectan a las bacterias intestinales, pero otros muchos son virus entéricos, que se propagan en nuestro tracto gastrointestinal y son eliminados por las heces, la mayor parte de las veces sin hacernos ningún daño. Nuestro viroma no se compone tan solo de los virus intestinales, sino que también forman parte de él los presentes en las secreciones orales, nasales, oculares, la piel, etc. Además, existe variación individual, e incluso temporal en el mismo indivíduo. Análogamente, en otras especies hay viromas tan complejos como el del ser humano. Pero no nos desviemos del argumento principal: estábamos hablando de cantidad, de masa en definitiva. Es difícil hacer estimaciones sobre la masa que corresponde a nuestros virus con respecto a nuestra masa corporal. Luego volvemos a este asunto. En cuestiones de masa, es más fácil y más ilustrativo hablar del agua, y en particular del agua del mar.

En 1989 un estudio, publicado en Nature (Bergh, O. & cols. Nature 340, 467–468 (1989), reveló un dato sorprendente: en un litro de agua de mar hay entre 109 y 1010 partículas víricas (más en aguas cercanas al litoral y en la zona eufótica, es decir, en los 100 metros más cercanos a la superficie, y menos en zonas oligotróficas). Numerosos estudios posteriores han corroborado este dato, que de por sí indica que la virosfera representa una parte significativa de la biomasa total del Planeta. Algunas estimaciones indican que el nº de virus sobre la Tierra podría alcanzar la cifra de 1031 (Wobus & Nguyen, Curr Opin Virology 2012, 2:60-62), alrededor de 10 veces más que el número de células procariotas (bacterias) estimado. De hecho, en el cuerpo humano se estima que hay 10 bacterias por cada una de nuestras células, y probablemente hay 10 partículas víricas por cada bacteria.

Si en números totales la cifra de virus que contiene la virosfera es enorme, veamos que pasa si traducimos esa cifra en masa. Por supuesto, los virus son muy pequeños, y en la comparación en masa salen perdiendo, pero aún así, merece la pena hacer unos pocos cálculos más para estimar cual podría ser la masa de la virosfera. Si tenemos en cuenta que una partícula vírica media “pesa” alrededor de 10 attogramos, o lo que es lo mismo, 10-17 gramos (un attogramo= 10-18 gramos), un sencillo cálculo nos dice que la masa total de la virosfera terrestre es de unas 108 toneladas (100 millones de toneladas). Para ser unos seres de tamaño tan ínfimo, se trata de una fracción significativa de la biosfera, cuya masa se estima en unos 75.000 millones de toneladas. Por poner algunos ejemplos para poder comparar, la fracción del total de la biosfera que corresponde a los seres humanos es de alrededor de 250 millones de toneladas; el krill, 500 millones de toneladas; el total de animales de granja, 700 millones de toneladas, y los cultivos, 2.000 millones de toneladas.

¿Los virus cambian?

Si han seguido el blog, ya conocen la respuesta, pues habrán ido leyendo en algunos post anteriores que los virus son entidades biológicas muy variables. Dado que el material genético de los virus es básicamente de la misma naturaleza que el de los demás seres vivos (ADN y ARN), sus fuentes de variabilidad genética son esencialmente las mismas, es decir, mutación, e intercambio de segmentos genéticos, que puede tomar la forma de recombinación y, en el caso de los virus con genoma segmentado, de redistribución genética (“genetic reassortment”). Por no extendernos mucho más, solo añadiremos que los virus tienen además unos tiempos de generación muy cortos (o sea, que sus generaciones pasan muy rápidamente), por lo que son capaces de generar variantes con características nuevas, mejor adaptadas a medios cambiantes a un ritmo muy elevado. Respondiendo a la cuestión que encabeza este epígrafe, podemos decir que la virosfera, como el resto de la biosfera, está en permanente cambio. Los virus existentes ahora mismo son una “foto fija” de un proceso en continua evolución. La virosfera se describiría mejor usando una película que mediante una foto. Algunos virus se van extinguiendo, otros van evolucionando y cambiando para generar nuevas variantes adaptadas a nuevas situaciones que irán surgiendo en el entorno. Estos son los virus emergentes, los recién llegados a la virosfera.

En conclusión, los virus emergentes surgen como consecuencia de un proceso natural que mantiene el mundo vírico en perpetuo cambio y evolución, del que van surgiendo constantemente nuevas variantes, algunas de ellas con capacidades nuevas que pueden “explotar” en un medio no permisivo para los virus precedentes. A menudo, aunque no siempre, ese cambio consiste en la adaptación a una nueva especie. A veces es la adaptación a un nuevo vector, o a una nueva forma de transmisión, etc. Debemos de ver la emergencia de nuevos virus como un proceso natural, análogo al proceso de la evolución por la que surgen nuevas especies animales, vegetales, etc, en el  mundo vivo, aunque mucho más rápido. En la Naturaleza, como ya dijo Heráclito, todo fluye, nada permanece. Y los virus no son una excepción.

 

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* Viroma: conjunto de genomas de virus presentes en una determinada muestra, generalmente representativa de un ambiente o de un organismo, sano o enfermo

NOTA: en una próxima entrada de este blog trataremos las nuevas técnicas de secuenciación masiva o metagenómica para el estudio de viromas.

 

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