El desarrollo de fármacos es una carrera de obstáculos destinada a que sólo aquellos de probada eficacia puedan llegar a los pacientes. Para ello, es necesario establecer criterios claros para su evaluación e implica, habitualmente, largos y costosos estudios controlados por placebo en gran cantidad de pacientes. En el caso de las enfermedades raras o poco frecuentes, este camino es aún más complejo, y no sólo debido al escaso número y la dispersión geográfica de los pacientes que podrían ser tratados con ese medicamento potencial, sino por muchos otros factores que no son siempre conocidos por los propios implicados en su desarrollo.
Un ejemplo reciente es el desarrollo de terapias para una enfermedad rara, la distrofia muscular de Duchenne (DMD). Esta enfermedad afecta a uno de cada 4.000 varones y está causada por el déficit de una proteína muscular, la distrofina. Su déficit hace al músculo susceptible a la degeneración y, cuando la capacidad de regeneración del músculo se agota, se pierde masa muscular. La DMD es una enfermedad muy incapacitante y desemboca en muerte prematura en la segunda década de la vida
[1]. Hasta muy recientemente, los únicos tratamientos posibles eran sintomáticos: los esteroides y la ventilación nocturna han demostrado eficacia, pero sólo pueden posponer el curso habitual de la enfermedad. Sin embargo, en los últimos años, varios compuestos que aspiran a restablecer la expresión de la distrofina en el músculo de estos pacientes han sido evaluados.
El proceso de desarrollo de cualquier nuevo medicamento sigue un proceso establecido: encontrar un fármaco potencial, comprobar su eficacia en ensayos clínicos y, tras aprobarse por las autoridades reguladoras, hacerlo llegar al paciente. En enfermedades raras, todos estos pasos tienen problemas adicionales, que en este artículo ilustramos con el ejemplo de estos compuestos para tratar la DMD.
ENCONTRAR EL FÁRMACO: LOS ENSAYOS PRECLÍNICOS
La búsqueda de nuevas terapias requiere probar muchos compuestos antes de llegar a aquel que da los resultados esperados. En este caso, y en el de muchos otros posibles fármacos para enfermedades raras, las pruebas deben hacerse en cultivos de células de pacientes: habitualmente obtenidas tras una biopsia y que, a veces, se encuentran en
biobancos. Estos cultivos son muy difíciles de obtener: provienen de un paciente poco frecuente, al que no es habitual que se realicen biopsias y los restos de diagnóstico rara vez se guardan para investigación. Incluso cuando se obtiene este cultivo, éste suele ser muy poco abundante
[2] y por ello no es posible evaluar tantos compuestos o tan exhaustivamente como sería ideal para encontrar el mejor fármaco entre muchos otros candidatos.
La siguiente fase son los ensayos en animales. En este caso el obstáculo es compartido con enfermedades no tan raras: los modelos animales no siempre manifiestan todos los problemas de la enfermedad humana. En el caso de la DMD el modelo más usado es el ratón mdx y éste presenta un cuadro mucho más leve que los pacientes humanos, siendo su esperanza de vida sólo un 19% inferior a la de los ratones control.
ENSAYOS CLÍNICOS PARA EVALUAR LA EFICACIA
El siguiente inconveniente en enfermedades raras es encontrar a pacientes que participen en los ensayos clínicos. Una enfermedad rara es, por definición, aquella que afecta a pocas personas y ello hace que, en ocasiones, sea difícil encontrar suficientes pacientes para los ensayos y es habitual que estos ensayos tengan que llevarse a cabo en varios países distintos. Además, los ensayos llevan limitaciones adicionales para facilitar su análisis: el grupo de pacientes debería ser lo más homogéneo posible (edad, grado de afectación por la enfermedad, sin otras patologías que lo acompañen). Eso, en la mayoría de las enfermedades raras es imposible y, en el caso de los compuestos que restablecen la expresión de distrofina, aún más, puesto que requieren no sólo tener DMD sino que el déficit de distrofina esté causado por una mutación genética concreta. En el caso de los compuestos que se han evaluado recientemente, estos serían útiles para aproximadamente un 13% de los pacientes con DMD. Es habitual que distintos pacientes sigan pautas de tratamiento distintas (esto es particularmente cierto en enfermedades raras) y que países distintos tengas diferentes protocolos de actuación (por ejemplo, que se incluya fisioterapia habitualmente o no). Esto añade otra diferencia que podría influir en la evaluación de los ensayos clínicos.
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Otro problema es lo poco que se sabía de la evolución normal de la enfermedad. Para poder determinar si un medicamento es efectivo, es necesario poder comparar su efecto con la historia natural de la enfermedad en un periodo corto, el que corresponde al tiempo que dura el estudio. Cuando comenzaron los ensayos clínicos en DMD, los neurólogos que veían a los pacientes sabían que la evolución habitual de los niños sin tratar era empeorar, pero ¿cuánto? No existían en ese momento estudios que cuantificaran ese declive ni métodos contrastados para medirlo. Lo que, en un estudio para evaluar un nuevo antihipertensivo, hubiera sido una medición de la tensión arterial antes y después del tratamiento, en el caso de la DMD no estaba aún definido. Faltaban métodos para evaluar la enfermedad y estudios que utilizaran estos métodos para conocer la historia natural de la enfermedad, su desarrollo habitual sin tratamiento. A pesar de ello, se llevaron a cabo ensayos clínicos, que fueron incorporando en su preparación y análisis las herramientas y conocimiento que se iban desarrollando, muchas veces en paralelo.
El siguiente paso tras confirmar su eficacia es comenzar el proceso de aprobación del medicamento por parte de las autoridades sanitarias (la FDA americana o la EMA europea) para poder comercializarlo. El procedimiento, en el caso de medicamentos para enfermedades raras, tiene variaciones respecto al procedimiento habitual para intentar facilitar este proceso para los llamados medicamentos huérfanos (denominados así puesto que, al haber pocos pacientes, hay poco mercado e interés para desarrollarlos). Comienza entonces un proceso de evaluación en el que es necesario un aprendizaje: el de los promotores del compuesto sobre los métodos consensuados para demostrar, sin lugar a dudas, la efectividad de ese compuesto y el de las agencias reguladoras sobre la enfermedad, su desarrollo y qué es considerado una mejoría por los pacientes (lo cual no siempre se ajusta a lo esperado).
Hace un par de semanas, la FDA aprobó un nuevo medicamento llamado eteplirsen (Exondys51) (www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm521263.htm). Las pruebas de su eficacia son muy pocas: tras dos estudios fase I/II [3,4] el estudio presentado para su evaluación sólo incluía a 12 pacientes sin grupo placebo, en el que se pudo demostrar una pequeña restauración de la expresión de la distrofina [5]. Los efectos clínicos, con esos números tan pequeños de pacientes y sin grupo control son muy debatibles. El mayor problema de este estudio es la incertidumbre: con los datos presentados, es difícil asegurar que el medicamento funcione o no y, en su autorización, quizás haya pesado más la presión de las asociaciones de pacientes y el miedo a cometer un error tipo II: no autorizar un medicamento eficaz por falta de pruebas.
Ahora que el medicamento está aprobado, la compañía deberá realizar un nuevo ensayo clínico. Desde el 2005, cuando se comenzó a planificar el primer ensayo clínico con eteplirsen [4], se han creado nuevos registros de pacientes que agilizan localizar a aquellos interesados en participar en ensayos, se han realizado varios estudios de la historia natural de la enfermedad y ha sido posible desarrollar nuevas técnicas para medir su eficacia. Este nuevo ensayo (y varios ensayos en marcha actualmente estudiando compuestos parecidos para otras mutaciones) se beneficiará de estos avances para poder evaluarlos.
El recorrido que han seguido estos compuestos desde su etapa pre-clínica (eteplirsen ha sido aprobado, pero otros compuestos han dejado de ser desarrollados) ha de servir de guía a quienes estén interesados en desarrollar medicamentos para enfermedades raras: encontrar un posible fármaco es sólo parte del camino, el resto lo componen muchas otras cosas (registros de pacientes, biobancos, estudios de historia natural de la enfermedad, desarrollo de técnicas para evaluar los resultados de los ensayos y biomarcadores). Todos ellos son necesarios para llegar a buen puerto, pero el ingrediente fundamental es la colaboración. En el caso de la comunidad DMD, desde hace años investigadores, médicos, pacientes, reguladores y empresas trabajan juntos para poder desarrollar tratamientos eficaces y esperan que su experiencia sea útil para acelerar el desarrollo de terapias para otras enfermedades raras [6]. Encontrar el fármaco adecuado es importante, pero, sin todo lo demás, no es posible demostrar su eficacia. En estos días en que la investigación básica está sufriendo grandes recortes, es necesario recordad que, sin ella, no será posible que la investigación aplicada llegue a los pacientes.
[1] Eagle, M., Baudouin, S.V., Chandler, C., Giddings, D.R., Bullock, R. and Bushby, K. (2002) Survival in Duchenne muscular dystrophy: improvements in life expectancy since 1967 and the impact of home nocturnal ventilation. Neuromuscul Disord, 12, 926-929.[2] Webster, C. and Blau, H.M. (1990) Accelerated age-related decline in replicative life-span of Duchenne muscular dystrophy myoblasts: implications for cell and gene therapy. Somat Cell Mol Genet, 16, 557-565.[3] Cirak, S., Arechavala-Gomeza, V., Guglieri, M., Feng, L., Torelli, S., Anthony, K., Abbs, S., Garralda, M.E., Bourke, J., Wells, D.J. et al. (2011) Exon skipping and dystrophin restoration in patients with Duchenne muscular dystrophy after systemic phosphorodiamidate morpholino oligomer treatment: an open-label, phase 2, dose-escalation study. Lancet, 378, 595-605.
[4] Kinali, M., Arechavala-Gomeza, V., Feng, L., Cirak, S., Hunt, D., Adkin, C., Guglieri, M., Ashton, E., Abbs, S., Nihoyannopoulos, P. et al. (2009) Local restoration of dystrophin expression with the morpholino oligomer AVI-4658 in Duchenne muscular dystrophy: a single-blind, placebo-controlled, dose-escalation, proof-of-concept study. Lancet Neurol, 8, 918-928.
[5] Mendell, J.R., Rodino-Klapac, L.R., Sahenk, Z., Roush, K., Bird, L., Lowes, L.P., Alfano, L., Gomez, A.M., Lewis, S., Kota, J. et al. (2013) Eteplirsen for the treatment of Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol, 74, 637-647.
[6] Straub, V., Balabanov, P., Bushby, K., Ensini, M., Goemans, N., De Luca, A., Pereda, A., Hemmings, R., Campion, G., Kaye, E. et al. (2016) Stakeholder cooperation to overcome challenges in orphan medicine development: the example of Duchenne muscular dystrophy. Lancet Neurol, 15, 882-890.
