La posibilidad de desencadenar nefrotoxicidad limita la eficacia terapéutica del cisplatino, un fármaco antitumoral
El cisplatino es un fármaco quimioterapéutico de gran eficacia, cuya aplicación clínica está limitada por la inducción de nefrotoxicidad, algo que afecta a un tercio de los pacientes y conlleva la interrupción del tratamiento.
El cisplatino es absorbido por las células tubulares proximales (CTP) de la nefrona, se acumula en el interior en altas dosis e induce su muerte. Los mecanismos que provocan esta nefrotoxicidad son multifactoriales, entre otros: aumento de radicales libres, activación de caspasas e inducción de inflamación.
A pesar de su protección frente a la muerte celular inducida por cisplatino sobre las células tubulares proximales de la nefrona, DIDS, un inhibidor del transporte de prostaglandina E2 (PGE2) al interior celular, sorprendentemente no evita el incremento de PGE2 intracelular, mediador de los efectos citotóxicos de este fármaco antitumoral. Sin embargo, el incremento de la expresión del receptor del ácido retinoico β (por la acción de DIDS o por el uso de un vector de expresión) protegió a las células tubulares de la muerte inducida por cisplatino / Biochimica et Biophysica Acta (BBA)- Mol Basis Dis.
Un equipo de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) ha demostrado que el incremento de prostaglandina E2 intracelular (iPGE2), uno de los principales mediadores inflamatorios, a través del transportador de prostaglandinas PGT, media la citotoxicidad inducida por cisplatino. Los resultados se publican en Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research.
“En el trabajo analizamos el efecto del inhibidor de PGT 4,4’-Diisotiocinatoestilbeno-2,2’-disulfonato (DIDS) sobre la muerte celular inducida por cisplatino. Para ello, utilizamos la línea celular HK-2, representativa de CTP humanas, demostrando que DIDS previno la muerte inducida por cisplatino, pero sorprendentemente no disminuyó el incremento de iPGE2 inducido por cisplatino. Dado que iPGE2 induce la expresión del receptor del ácido retinoico β (RAR-β), decidimos analizar su posible implicación en el efecto protector de DIDS”, detallan los autores, “observamos como este receptor tenía un papel fundamental en la acción protectora del DIDS, y que su sobreexpresión protegía a las CTP de la acción letal del cisplatino, sin afectar a los efectos antitumorales del fármaco”.
Prostaglandina E2 intracelular (iPGE2)
La prostaglandina E2 (PGE2) se sintetiza a partir de los fosfolípidos de membrana, a través de la acción de las ciclooxigenasas, las enzimas diana de todos los antinflamatorios. Una vez sintetizada, sale al exterior celular para realizar sus funciones biológicas (inflamación, regulación de la temperatura, el sueño, entre otras), y para ello tiene que interactuar con sus receptores EP de membrana.
Dada la alta actividad de PGE2, es necesario que sea degradada rápidamente para detener su acción. Para ello, PGE2 es transportada al interior celular a través del PGT (iPGE2), donde es oxidada a un metabolito no activo. “En un trabajo anterior, nuestro grupo ya había demostrado que no toda iPGE2 es degradada, sino que existían receptores EP intracelulares funcionalmente activos, que activaban otras rutas de señalización diferentes a las activadas por los EP de membrana asociadas a funciones patológicas. Es por ello que las aproximaciones con las que estamos trabajando actualmente se basan en modular los niveles de PGE2 intracelulares a través a través de compuestos como DIDS, aunque en este caso los resultados han sido inesperados, pero muy interesantes y aplicables en el futuro”, concluyen los autores.
Referencia bibliográfica:
A. B. Fernández-Martínez, S. Benito-Martínez y F. J. Lucio-Cazaña, Intracellular prostaglandin E2 mediates cisplatin-induced proximal tubular cell death. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research, 2016. 1863(2): p. 293-302.
