Los cambios en la expresión de enzimas del metabolismo que permiten la proliferación de las células tumorales aportan marcadores del cáncer y dianas terapéuticas para la medicina personalizada
En los últimos quince años, la investigación sobre la reprogramación del metabolismo ha experimentado un fuerte impulso al haberse relacionado con la progresión de patologías humanas tan diversas como son el cáncer, la neurodegeneración, el síndrome metabólico, la respuesta inmune y un largo etcétera.
En el artículo reciente, publicado en la revista BBA-Molecular Basis of Disease, investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (centro mixto UAM-CSIC) y del CIBER de Enfermedades Raras, aportan una revisión muy completa de las publicaciones científicas que correlacionan el valor de la expresión de las enzimas del metabolismo en el tejido tumoral con la supervivencia de pacientes con distintos tipos de cáncer.
Se trata de la recopilación de una información que se encuentra muy dispersa en la literatura científica, y que muy a menudo está publicada en revistas de un impacto limitado, lo que dificulta su acceso y traslación al campo. Los resultados de esta revisión, señalan los autores, ofrecen una perspectiva para llevar a cabo tratamientos personalizados en función de las características metabólicas de los distintos tipos de cáncer.
En el esquema representativo de las diez características fenotípicas del cáncer (esquema de la izquierda) está la reprogramación metabólica. Se representan las diferentes rutas metabólicas cuya sobreexpresión (verde) e inhibición (rojo) correlacionan con una peor supervivencia en pacientes con distintos tipos de cáncer / UAM
“La mayoría de los trabajos reseñados se centran en resultados obtenidos en amplias cohortes de pacientes que contienen muestras pareadas de tejido tumoral y no-tumoral de los mismos pacientes, lo que da una gran confianza al valor del resultado obtenido y, además, permite inferir el sentido del cambio en el proceso metabólico que ha propiciado el cáncer”, apuntan los autores.
Por lo general, estos estudios se circunscriben al estudio de uno o pocos enzimas del metabolismo, lo que limita la posible generalización de los cambios fenotípicos del metabolismo en cáncer. “Otra limitación es que, en la mayoría de los estudios, la valoración de la expresión de los enzimas es semicuantitativa, porque la estimación proteica se ha hecho por técnicas de inmunohistoquímica, y no contempla las modificaciones post-traduccionales que influyen en la actividad de las mismas”.
La expresión de proteínas y su correlación con la prognosis de los pacientes
El estudio recoge información de los cambios en la expresión de diez proteínas implicadas en el metabolismo de la glucosa; tres enzimas del ciclo de las pentosas fosfato; trece proteínas mitocondriales implicadas en el metabolismo y oxidación del piruvato, de los ácidos grasos y de la glutamina así como en la transferencia de los electrones al oxígeno y de la síntesis de la moneda energética celular, el ATP; cuatro enzimas de la síntesis de lípidos, y nueve proteínas de la defensa antioxidante en un gran número de distintos carcinomas.
Los autores ponen de manifiesto cómo, independientemente del tipo de carcinoma estudiado (mama, colon, pulmón, etc.), el aumento o disminución de la cantidad de proteína en el tumor correlaciona, en los distintos carcinomas analizados, con la misma buena o mala prognosis de los pacientes. “Más aún, resaltan que los cambios en la expresión de las enzimas que participan en la misma vía metabólica son concertados, es decir, aumentan o disminuyen en los distintos tumores y siempre presentan la misma correlación con la prognosis de los pacientes, ya sea para bien o para mal”, afirman los investigadores.
Aunque los resultados del trabajo se basan en aproximaciones semicuantitativas, la integración de un conjunto tan amplio de enzimas apuntando a la misma prognosis de los pacientes permite concluir que la reprogramación metabólica en cáncer pasa por la sobreexpresión de proteínas de la glucolisis, del ciclo de las pentosas fosfato, de la lipogénesis, de la glutaminolisis y de la defensa antioxidante, y va pareja a la minoración de la expresión de proteínas mitocondriales implicadas en la obtención de energía biológica.
Otro hecho relevante del estudio es que el aumento de las primeras correlaciona con una peor supervivencia de los pacientes en distintos tipos de cáncer, mientras que la disminución de las relacionadas con la oxidación del piruvato, de los ácidos grasos y de la obtención de energía en la mitocondria, correlaciona con una peor supervivencia de los pacientes.
Lo anterior apoya la idea de que el metabolismo mitocondrial, y su integración con las otras rutas del metabolismo celular, ofrece una diana terapéutica muy prometedora para el tratamiento del cáncer. “Es más, la resistencia que muchos tipos de cáncer ofrecen a su tratamiento convencional puede soslayarse si se combina con fármacos dirigidos al metabolismo mitocondrial”, aseguran los autores.
Finalmente, y a pesar del avance aportado por los estudios genómicos en el tratamiento del cáncer, los autores enfatizan la necesidad de utilizar herramientas de alto rendimiento, como son los arrays de proteínas de fase reversa, para cuantificar las proteínas que caracterizan el metabolismo particular de los tumores. “De esta manera, podrá llevarse a cabo un tratamiento personalizado en función de las características metabólicas de los distintos tipos de cáncer”.
Referencia bibliográfica:
Torresano L, Nuevo-Tapioles C, Santacatterina F, Cuezva JM. 2020. Metabolic reprogramming and disease progression in cancer patients. BBA-Molecular Basis of Disease 1866(5):165721. doi: 10.1016/j.bbadis.2020.165721.
