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Sobre la capacidad de cambio del SARS-COV2, la formación de serotipos y la posibilidad de evasión de la respuesta inmune

En este tercer post de una serie basada en hilos publicados anteriormente en Twitter, se exponen algunas limitaciones que condicionan los cambios que el SARS-COV2 debe sufrir para evadir la respuesta inmune que se desarrolla durante la infección. Fue publicado el 28 de febrero.

Se viene produciendo una sucesión de noticias preocupantes sobre la aparición de nuevas mutaciones en el SARS-CoV2 con consecuencias nefastas: mayor virulencia, mayor transmisibilidad, escape de la inmunidad, ineficacia de las vacunas, reinfección generalizada, etc. Aunque ya hemos puesto de manifiesto en muchas ocasiones que 1) la mayoría de estas mutaciones no tiene consecuencias sobre el curso de la pandemia y 2) sobre las preocupantes (“VOC, variants of concern”) harían falta más estudios para llegar a algunas conclusiones que sin duda necesitan mayor fundamento científico.

A pesar de ello, el “ruido” acerca de las nuevas variantes no cesa. Por eso, en este post voy a intentar aportar una perspectiva de virología “clásica” que en mi opinión se está soslayando en este debate. Esto es importante porque, en contra de la opinión generalizada, viene a indicar que las mutaciones actuales y futuras del SARS-COV2 pueden modular algunas de sus características, pero, al menos a corto plazo no van a cambiar esencialmente su comportamiento (que ya de por sí es muy dañino para el ser humano).

¿Y cual es ese “argumento virológico”?¿qué nos hemos perdido hasta ahora que no se haya dicho ya? Pues dos cosas muy simples:

1  No todos los virus evolucionan de la misma forma.

2 El sistema inmune no actúa igual frente a todos los virus.

Empezamos con la parte 1:

1. No todos los virus evolucionan de la misma forma.

El SARS-CoV2 pertenece a la familia taxonómica de los coronavirus (“Coronaviridae“). Dentro de esta familia hay géneros (alfa, beta, …). Los SARS-CoV (1 y 2) pertenecen al género beta, tipo B (ahora conocidos como “sarbecovirus“).

Filogenia de los coronavirus. Los coronavirus SARS (1 y 2) pertenecen al género beta, tipo B, señalados en verde en la figura (Fuente: Jaiswal N.K., Saxena S.K. (2020) Classical Coronaviruses. In: Saxena S. (eds) Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Medical Virology: From Pathogenesis to Disease Control. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-15-4814-7_12).

Ya sé que todo esto les parece un rollo a muchos. Pero es que es CAPITAL por una razón: Muchas características funcionales y evolutivas de los virus guarda estrechas semejanzas entre los más relacionados taxonómicamente, y puede diferir mucho entre los menos relacionados. O dicho de otra forma: de lo que ya se sabe acerca de otros coronavirus se pueden sacar algunas conclusiones respecto a lo que se puede esperar del SARS-CoV2. Aqui quiero subrayar una cosa que es importante retener para lo que vamos a exponer más adelante: por lo general LOS CORONAVIRUS NO FORMAN SEROTIPOS.

Luego veremos por qué es importante esta observación. Antes de que se me echen encima los tikis-mikis, tengo que aclarar que he dicho “por lo general”: hay una excepción notable a esta regla. Se trata del virus de la bronquitis infecciosa aviar (IBV). El IBV es un gammacoronavirus, poco relacionado con los sarbecovirus (véase la imagen anterior). Es peculiar porque a diferencia de los otros coronavirus, si forma serotipos. Fue el primer coronavirus descubierto. Hay vacunas no muy eficaces precisamente por la intensa variación genética del virus.

Establecida la excepción, nos quedamos con la regla: “LOS CORONAVIRUS NO FORMAN SEROTIPOS” ¿Quiere esto decir que el SARS-CoV2 no va a formar serotipos? No, pero es una indicación muy fuerte de que no es fácil que lo haga.

Antes de seguir adelante, conviene definir qué es un serotipo: he encontrado esta definición, y me parece correcta: “Un serotipo es un tipo de microorganismo infeccioso clasificado según los antígenos que presenta en su superficie celular”. O dicho de otra forma, es una “variante” de un microorganismo que es distinguible de otras variantes de la misma especie mediante el uso de antisueros específicos (=serología). Por ejemplo, el virus de la polio es una especie vírica que presenta 3 variantes distinguibles serológicamente=serotipos. Ya que estamos hablando del virus polio, aprovecho para decir que pertenece a la familia “picornaviridae”, y que en esta familia la formación de serotipos es muy generalizada. Como dije antes, hay familias de virus donde es común la formación de serotipos y familas donde no. Luego veremos por qué.

Otra cosa importante respecto a los serotipos: ¿como se forman? Cada virus tiene un conjunto de estructuras en su superficie, que llamamos “determinantes antigénicos” (DA). Normalmente hay varios DA en cada partícula vírica. Estos DA suelen ser estructuras expuestas en la superficie de los virus, de fácil acceso a los anticuerpos (Ac) que forman parte de la respuesta inmune que se genera durante la infección. Como es bien sabido, todos los virus mutan. Unos más que otros. Puede ocurrir que algunas mutaciones modifiquen los DA de forma que afecten su reconocimiento por parte de los Ac. Sin embargo, normalmente son necesarias varias mutaciones para abolir el reconocimiento de un virus por parte de los Ac generados durante la infección ¿por que? Pues porque suele haber no uno, sino varios DA en cada partícula vírica. Incluso para abolir el reconocimiento de un solo DA a menudo se requieren varias mutaciones en ese sitio. Se puede decir que normalmente UNA SOLA MUTACIÓN NO ES CAPAZ DE ABOLIR EL RECONOCIMIENTO INMUNOLÓGICO DE UN VIRUS. La idea a destacar aqui es que LA RESPUESTA INMUNE ES REDUNDANTE. Y lo es en muchos aspectos. Existe otro mecanismo complementario y no solapante con el reconocimiento por parte de Ac, que es el reconocimiento por parte de la respuesta celular. De ello hablaremos después.

Continuando con la pregunta anterior (¿como se forman los serotipos?) ya habrán podido imaginar que tiene que ver con las mutaciones: bajo una fuerte presión del sistema inmune humoral (los Ac) se pueden seleccionar variantes que acumulan mutaciones en sus DA. Cuando las mutaciones cambian lo suficiente la estructura de TODOS los DA de la superficie del virus, estamos ante un NUEVO SEROTIPO de ese virus. Esto ocurre en ALGUNOS VIRUS, pero no en TODOS LOS VIRUS. Y ocurre por GRUPOS: hay familias de virus donde esta forma de “evolución” evadiendo la respuesta humoral es común (ej picornavirus, reovirus, orthomyxovirus, etc) y familias donde esto es excepcional (ej flavivirus, coronavirus, bunyavirus, etc). ¿Y por qué va por grupos? Porque NO EN TODOS LOS VIRUS ES TAN IMPORTANTE ESCAPAR DE LOS Ac. Y aquí entramos en la parte 2 de nuestro argumento:

2 El sistema inmune no actúa igual frente a todos los virus.

Antes de explicar esta parte del argumento voy a recordar muy brevemente y de forma muy simplificada que frente a una infección el sistema inmune adaptativo despliega dos tipos principales de respuestas, la humoral (mediada por Ac) y la celular (mediada por linfocitos T). De modo muy esquemático podemos decir que la humoral reconoce al patógeno “por fuera” y la celular “por dentro”. Ambas despliegan mecanismos para deshacerse de los agentes infecciosos, que son distintos y no solapan. De hecho coexisten, interactúan y están coordinados.

En esta revisión–> “Antiviral antibody responses: the two extremes of a wide spectrum”, firmada por Rolf Zinkernagel, gran inmunólogo y Premio Nobel de Medicina en 1996 (precisamente por desentrañar los mecanismos del reconocimiento antigénico por parte de la inmunidad celular), se afirma que de un modo muy general se puede considerar que la respuesta inmune frente a los virus se mueve entre dos extremos de un amplio espectro: A un lado estarían los virus “muy citopáticos” y al otro los virus “poco (o nada) citopáticos”. Los primeros causan infecciones agudas. Los segundos crónicas y persistentes. Los primeros son controlados principalmente por la respuesta de Ac, los segundos, por la respuesta celular.

Por supuesto, en la realidad nada es “tan blanco o negro”. Cada uno de los virus existentes se situarían en una determinada posición entre esos dos extremos. La mayoría tienen ambos componentes, agudo/crónico o persistente, pero con diferente peso. Dependiendo de ese balance, adquirirá una mayor importancia la respuesta humoral o la celular, aunque como dijimos antes, ambas se ponen en marcha de forma coordinada y simultánea. Teniendo este argumento en cuenta, resulta que la CAPACIDAD DE FORMACIÓN DE SEROTIPOS está muy relacionada con el tipo de respuesta inmune que predomina en el control de la infección: los virus que forman serotipos son principalmente controlados por Ac. Mientras, los que no forman serotipos son controlados PRINCIPALMENTE por otros mecanismos DISTINTOS DE LA INMUNIDAD HUMORAL (Ac) aunque ésta también pueda contribuir, pero no es determinante.

Ya vamos llegando al final del argumento. Recapitulemos: Hemos dicho que los CORONAVIRUS NO FORMAN SEROTIPOS FÁCILMENTE (excepto IBV), lo cual, según el argumento expuesto, indica que la respuesta inmune predominante en su control no sería la HUMORAL SINO LA CELULAR. Específicamente en el caso del SARS-CoV2 hay evidencias muy importantes de que la respuesta celular juega un papel determinante. Cito algunos artículos que lo subrayan:

Por lo tanto, el SARS-CoV2 tiene difícil generar variantes “de escape” (por cierto, el nombre correcto de variante de escape para un virus es SEROTIPO).  No es muy esperable que el SARS-CoV2 acabe formando serotipos (aunque no se puede descartar del todo). Este es el motivo por el que mantengo una postura algo ESCÉPTICA en relación con la capacidad de las variantes del SARS-CoV2 para escapar de la respuesta inmune. No podemos descartar que surja una variante realmente preocupante, y hay que mantener la guardia alta, pero FÁCIL NO ES.

En cualquier caso, el riesgo de que ocurra algo así sería considerable en una situación de alta presión selectiva. En mi opinión esta situación no se da actualmente, pero puede empezar a darse a medida que avance la vacunación y la proporción de vacunados, sumados a los que presenten inmunidad por haber superado la infección natural, empiece a ser relevante respecto al total de la población vulnerable, pero aún así el proceso de formación de serotipos es largo y complejo: han de acumularse muchas mutaciones en posiciones clave. Los serotipos no surgen de la noche a la mañana.

Una reflexión final: la virología clásica ha sido medio olvidada en esta pandemia, en favor de otras disciplinas que a menudo ignoran o no conceden suficiente importancia a un hecho muy básico pero central: el causante de esta situación es un VIRUS. Creo que, como pone de manifiesto este post, desde la virología clásica se puede aportar algo acerca de cómo se comportan los virus y qué se puede esperar de un virus como este.

 

 

 

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Nuevo coronavirus SARS-CoV-2: Los test diagnósticos y para qué sirve cada uno

Hace unos días escribí un hilo en Twitter comentando lo básico acerca de los métodos diagnósticos de COVID-19. El hilo ha tenido una gran repercusión, por lo que creo que puede ser útil reproducirlo en este blog.

 

Parece que hay cierta confusión con las técnicas de diagnóstico y vigilancia de #COVID19. Voy a intentar explicarlo un poco. Abro hilo

Conviene empezar explicando algunas cosas: por lo general hay dos tipos de tests, o pruebas de laboratorio:

  1. Las que detectan el patógeno, en este caso el virus, o elementos propios de éste, como su genoma.
  2. Las que detectan anticuerpos que reaccionan frente al virus.

Las primeras pueden ser virológicas (aislamiento en cultivo), antigénicas (detección de antígenos del virus) o moleculares (detección del genoma del virus). Las segundas se conocen como “pruebas serológicas” porque se basan en la detección de anticuerpos en suero.

Entre las primeras, las más empleadas son las moleculares, por lo que en adelante nos centremos en éstas. Las famosas “PCR” (reacción en cadena de la polimerasa) pertenecen a esta categoría. Hay muchas otras, pero las PCR presentan tantas ventajas que dominan en el diagnóstico.

Las segundas (serológicas) son muy variadas en forma, pero para lo que nos interesa aqui podemos distinguir dos: el ELISA y la IC (inmunocromatografía), ésta última es uno de los “tests rápidos” de los que tanto se habla.

Por cierto, “Test rápido” es una denominación poco afortunada: hay muchos tests “rápidos”, que emplean muchos formatos, y que sirven para detectar anticuerpos (son “serológicos”) o virus (concretamente antígeno vírico). Por ahora no nos metemos en este tema.

De momento quedémonos con esto:

  1. La PCR (y tests análogos) detectan genoma del virus, y por lo tanto INFECCIÓN ACTIVA.
  2. Las pruebas serológicas detectan ANTICUERPOS, y por lo tanto reacción inmune frente al virus. Detecta que el virus ha infectado al individuo muestreado.

Además, hay otra cosa importante que hay que saber: una PCR positiva no implica necesariamente que el indivíduo contagie. Para eso se necesita un virus INFECCIOSO. Una PCR positiva puede provenir de restos del virus, o de virus neutralizados por anticuerpos, que no infectan.

Y si no infectan, no contagian. En conclusión NO TODAS LAS PCR POSITIVAS CORRESPONDEN A UNA FASE CONTAGIOSA DE LA INFECCIÓN.

Esto puede verse en el esquema que he preparado al efecto para el COVID19, basado en datos de estudios reales (ver referencias al final):

Curso infección COVID19

Esta figura representa el curso de una infección leve por SARS-CoV-2. Por un lado, la línea azul representa la carga de ARN viral presente en muestra nasofaríngea. La parte de la curva que queda por encima del “umbral de infección” (carga viral “infecciosa”= carga necesaria para que se produzca un contagio) señala el período en que el indivíduo puede transmitir el virus a otras personas. Por otro lado, la línea roja representa la evolución de los anticuerpos totales en suero. Se distinguen 4 fases (números en círculo amarillo) en función del riesgo de transmisión. Combinando PCR y tests de anticuerpos es posible distinguir estas 4 fases (Fuente: elaboración propia sobre datos publicados: ver referencias al final del post)

En este esquema puede verse que empleando PCR y una técnica serológica podemos clasificar a los indivíduos en 4 categorías con diferentes niveles de riesgo de contagio: 1) naïve; 2) Infectados tempranos; 3) infectados tardíos y 4) recuperados. (ACLARACIÓN: este esquema representa a los casos leves o asintomáticos, los casos clínicamente más graves tienen otras consideraciones que no vamos a abordar en este hilo).

Los casos asintomáticos y leves tienen gran importancia epidemiológica, pues son los que más contribuyen a la transmisión del virus. La atención sanitaria se ha centrado mucho en los casos graves, pero el control de la pandemia pasa por controlar los asintomáticos y leves.

Por ello ahora cobra una importancia inusitada el empleo de los dos tipos de técnicas, serológicas y moleculares. Hay aún lagunas y cuestiones técnicas que resolver, pero está claro que tenemos que emplear ambas estrategias para controlar esta enfermedad.

Se me olvidó decir que el contagio se produce en una ventana concreta de la infección. varios estudios señalan que es desde 2 dias antes a aproximadamente una semana después del incio de los síntomas (en los casos leves).

 

Por último, algunas referencias de la bibliografía empleadas en este hilo:

Mizumoto, K. et al, (2020). Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Euro Surveill. 2020;25(10):pii=2000180.

Bai, Y., et al. Presumed Asymptomatic Carrier Transmission of COVID-19. JAMA (2020). https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.10.2000180.

Aguilar, J. et al. Investigating the Impact of Asymptomatic Carriers on COVID-19 Transmission medRxiv 2020.03.18.20037994; doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.18.20037994

He, X. et al. Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19. medRxiv 2020.03.15.20036707; doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.15.20036707.

Wölfel, R., Corman, V.M., Guggemos, W. et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x

Zhao, J.  Jr et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019. medRxiv 2020 doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.02.200301895

Zhang, W. et al. Molecular and serological investigation of 2019-nCoV infected patients: implication of multiple shedding routes, Emerging Microbes & Infections (2020) 9:1, 386-389, DOI: 10.1080/22221751.2020.1729071.

Wu LP, et al. Duration of antibody responses after severe acute respiratory syndrome. Emerg Infect Dis. 2007;13(10):1562–1564. doi:10.3201/eid1310.070576.

Bao, L. et al Reinfection could not occur in SARS-CoV-2 infected rhesus macaques. BioRxiv March, 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.13.99022.Okba, N.M.A. et al. SARS-CoV-2 specific antibody responses in COVID-19 patients. MedRxiv, March 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.18.20038059.

Corman, V et al. Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR. Euro Surveill. 2020;25(3):pii=2000045. https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.3.2000045

 

 

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