Un estudio liderado por el CRG revela que muchas herramientas para predecir el impacto de las mutaciones genéticas pueden confundir las variantes raras con las más peligrosas, un sesgo que podría afectar a su interpretación
Cuando se lee el ADN de una persona, el resultado se compara con una versión de referencia del genoma humano. Así se obtiene una lista de los puntos en los que ese ADN difiere, que es la que examinan quienes se dedican a la genética y a las enfermedades raras. La mayoría de esas variaciones serán inofensivas y compartidas con millones de personas, pero algunas pueden causar enfermedades.
Ese primer juicio suele hacerlo un programa informático, que recorre la lista y puntúa cada diferencia en función de lo peligrosa que parezca. El personal médico puede apoyarse en esas puntuaciones para orientar el tratamiento, y los equipos de investigación de todo el mundo las utilizan para estudiar posibles mecanismos de acción.
Un equipo dirigido por la Dra. Donate Weghorn, del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, ha puesto a prueba 50 de las principales herramientas de predicción empleadas con este fin frente a 13,5 millones de mutaciones repartidas por 6.659 genes humanos.
El trabajo, publicado en el American Journal of Human Genetics, muestra que casi todos los programas sobrestiman el daño potencial de las mutaciones menos probables de producirse y subestiman el efecto de las más probables.
Según el equipo investigador, esto ocurre porque casi todos los programas se fijan en una región del ADN y se preguntan si ese punto se ha mantenido igual a lo largo de millones de años de evolución. Si es así, el programa concluye que se ha conservado por alguna razón, que por tanto debe de ser importante y que modificarlo debe de ser perjudicial.
Entre esos programas figuran AlphaMissense, desarrollado por Google DeepMind, y EVE y popEVE, en cuyo desarrollo han participado otros grupos de investigación del CRG. Sin embargo, los desarrolladores de algunos de los programas analizados esperan que el efecto sea modesto en el ámbito diagnóstico. En su opinión, es poco probable que altere la interpretación de las variantes claramente dañinas, y resulta más plausible que reordene la clasificación de aquellas cuyo efecto previsto es moderado.
El nuevo estudio concluye que los modelos están sesgados porque algunas regiones del genoma humano son mucho más propensas a mutar que otras. Weghorn ya había demostrado que los puntos de inicio de los genes son un 35% más propensos a las mutaciones que otras regiones. Distintos grupos de todo el mundo han identificado además otros tipos de puntos calientes de mutación, así como regiones que casi nunca cambian sencillamente porque allí apenas ocurre nada.
"En algunas variantes puede ocurrir que, si se tiene en cuenta la biología de las tasas de mutación, pasen de inofensivas a dañinas", explica Donate Weghorn, jefa de grupo en el CRG y responsable del estudio. "En la mayoría, sin embargo, el cambio será más gradual", añade.
El equipo ha comprobado que las mutaciones en los genes relacionados con la reparación del ADN, con los cilios y con la función espermática tienden a considerarse más peligrosas de lo que son, mientras que las de los genes vinculados a la discapacidad intelectual y a las enfermedades que se heredan de un solo progenitor tienden a considerarse menos peligrosas de lo que son.
"Ambas cosas serían igual de malas", señala Weghorn.
Para poner a prueba las herramientas de predicción, el equipo utilizó datos procedentes de los experimentos realizados en el laboratorio de Ben Lehner, también en el CRG. Su grupo generó físicamente cientos de miles de mutaciones en 500 fragmentos de proteínas humanas y midió el daño causado por cada una de ellas.
Las mediciones mostraron que las mutaciones que ocurren con más frecuencia tienden a ser algo menos dañinas. La vida parece contar con cierta tolerancia innata a sus errores más habituales, una idea propuesta hace décadas desde la teoría, pero nunca antes demostrada con mediciones de la función de las proteínas.
"El hallazgo de que los genomas parecen haber desarrollado robustez frente a sus mutaciones más frecuentes abre una nueva forma de pensar sobre la evolución genómica", afirma Hossameldin Ali, primer autor del estudio.
El grupo de Weghorn ha demostrado que ese efecto es demasiado pequeño para explicar el comportamiento de los programas, que siguieron mostrando el sesgo incluso después de corregirlo.
Aun así, el equipo subraya que sus resultados no permiten saber qué consecuencias tiene esto en el caso concreto de una persona, ya que estos programas son solo una de las herramientas que utiliza el personal clínico para orientar el diagnóstico y el tratamiento.
La solución, según quienes firman el estudio, pasaría por modificar los programas informáticos para incorporar la información de los mapas que indican qué zonas del genoma humano son más o menos propensas a mutar.
