Archivo de abril, 2021

Sobre la capacidad de cambio del SARS-COV2, la formación de serotipos y la posibilidad de evasión de la respuesta inmune

En este tercer post de una serie basada en hilos publicados anteriormente en Twitter, se exponen algunas limitaciones que condicionan los cambios que el SARS-COV2 debe sufrir para evadir la respuesta inmune que se desarrolla durante la infección. Fue publicado el 28 de febrero.

Se viene produciendo una sucesión de noticias preocupantes sobre la aparición de nuevas mutaciones en el SARS-CoV2 con consecuencias nefastas: mayor virulencia, mayor transmisibilidad, escape de la inmunidad, ineficacia de las vacunas, reinfección generalizada, etc. Aunque ya hemos puesto de manifiesto en muchas ocasiones que 1) la mayoría de estas mutaciones no tiene consecuencias sobre el curso de la pandemia y 2) sobre las preocupantes (“VOC, variants of concern”) harían falta más estudios para llegar a algunas conclusiones que sin duda necesitan mayor fundamento científico.

A pesar de ello, el “ruido” acerca de las nuevas variantes no cesa. Por eso, en este post voy a intentar aportar una perspectiva de virología “clásica” que en mi opinión se está soslayando en este debate. Esto es importante porque, en contra de la opinión generalizada, viene a indicar que las mutaciones actuales y futuras del SARS-COV2 pueden modular algunas de sus características, pero, al menos a corto plazo no van a cambiar esencialmente su comportamiento (que ya de por sí es muy dañino para el ser humano).

¿Y cual es ese “argumento virológico”?¿qué nos hemos perdido hasta ahora que no se haya dicho ya? Pues dos cosas muy simples:

1  No todos los virus evolucionan de la misma forma.

2 El sistema inmune no actúa igual frente a todos los virus.

Empezamos con la parte 1:

1. No todos los virus evolucionan de la misma forma.

El SARS-CoV2 pertenece a la familia taxonómica de los coronavirus (“Coronaviridae“). Dentro de esta familia hay géneros (alfa, beta, …). Los SARS-CoV (1 y 2) pertenecen al género beta, tipo B (ahora conocidos como “sarbecovirus“).

Filogenia de los coronavirus. Los coronavirus SARS (1 y 2) pertenecen al género beta, tipo B, señalados en verde en la figura (Fuente: Jaiswal N.K., Saxena S.K. (2020) Classical Coronaviruses. In: Saxena S. (eds) Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Medical Virology: From Pathogenesis to Disease Control. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-15-4814-7_12).

Ya sé que todo esto les parece un rollo a muchos. Pero es que es CAPITAL por una razón: Muchas características funcionales y evolutivas de los virus guarda estrechas semejanzas entre los más relacionados taxonómicamente, y puede diferir mucho entre los menos relacionados. O dicho de otra forma: de lo que ya se sabe acerca de otros coronavirus se pueden sacar algunas conclusiones respecto a lo que se puede esperar del SARS-CoV2. Aqui quiero subrayar una cosa que es importante retener para lo que vamos a exponer más adelante: por lo general LOS CORONAVIRUS NO FORMAN SEROTIPOS.

Luego veremos por qué es importante esta observación. Antes de que se me echen encima los tikis-mikis, tengo que aclarar que he dicho “por lo general”: hay una excepción notable a esta regla. Se trata del virus de la bronquitis infecciosa aviar (IBV). El IBV es un gammacoronavirus, poco relacionado con los sarbecovirus (véase la imagen anterior). Es peculiar porque a diferencia de los otros coronavirus, si forma serotipos. Fue el primer coronavirus descubierto. Hay vacunas no muy eficaces precisamente por la intensa variación genética del virus.

Establecida la excepción, nos quedamos con la regla: “LOS CORONAVIRUS NO FORMAN SEROTIPOS” ¿Quiere esto decir que el SARS-CoV2 no va a formar serotipos? No, pero es una indicación muy fuerte de que no es fácil que lo haga.

Antes de seguir adelante, conviene definir qué es un serotipo: he encontrado esta definición, y me parece correcta: “Un serotipo es un tipo de microorganismo infeccioso clasificado según los antígenos que presenta en su superficie celular”. O dicho de otra forma, es una “variante” de un microorganismo que es distinguible de otras variantes de la misma especie mediante el uso de antisueros específicos (=serología). Por ejemplo, el virus de la polio es una especie vírica que presenta 3 variantes distinguibles serológicamente=serotipos. Ya que estamos hablando del virus polio, aprovecho para decir que pertenece a la familia “picornaviridae”, y que en esta familia la formación de serotipos es muy generalizada. Como dije antes, hay familias de virus donde es común la formación de serotipos y familas donde no. Luego veremos por qué.

Otra cosa importante respecto a los serotipos: ¿como se forman? Cada virus tiene un conjunto de estructuras en su superficie, que llamamos “determinantes antigénicos” (DA). Normalmente hay varios DA en cada partícula vírica. Estos DA suelen ser estructuras expuestas en la superficie de los virus, de fácil acceso a los anticuerpos (Ac) que forman parte de la respuesta inmune que se genera durante la infección. Como es bien sabido, todos los virus mutan. Unos más que otros. Puede ocurrir que algunas mutaciones modifiquen los DA de forma que afecten su reconocimiento por parte de los Ac. Sin embargo, normalmente son necesarias varias mutaciones para abolir el reconocimiento de un virus por parte de los Ac generados durante la infección ¿por que? Pues porque suele haber no uno, sino varios DA en cada partícula vírica. Incluso para abolir el reconocimiento de un solo DA a menudo se requieren varias mutaciones en ese sitio. Se puede decir que normalmente UNA SOLA MUTACIÓN NO ES CAPAZ DE ABOLIR EL RECONOCIMIENTO INMUNOLÓGICO DE UN VIRUS. La idea a destacar aqui es que LA RESPUESTA INMUNE ES REDUNDANTE. Y lo es en muchos aspectos. Existe otro mecanismo complementario y no solapante con el reconocimiento por parte de Ac, que es el reconocimiento por parte de la respuesta celular. De ello hablaremos después.

Continuando con la pregunta anterior (¿como se forman los serotipos?) ya habrán podido imaginar que tiene que ver con las mutaciones: bajo una fuerte presión del sistema inmune humoral (los Ac) se pueden seleccionar variantes que acumulan mutaciones en sus DA. Cuando las mutaciones cambian lo suficiente la estructura de TODOS los DA de la superficie del virus, estamos ante un NUEVO SEROTIPO de ese virus. Esto ocurre en ALGUNOS VIRUS, pero no en TODOS LOS VIRUS. Y ocurre por GRUPOS: hay familias de virus donde esta forma de “evolución” evadiendo la respuesta humoral es común (ej picornavirus, reovirus, orthomyxovirus, etc) y familias donde esto es excepcional (ej flavivirus, coronavirus, bunyavirus, etc). ¿Y por qué va por grupos? Porque NO EN TODOS LOS VIRUS ES TAN IMPORTANTE ESCAPAR DE LOS Ac. Y aquí entramos en la parte 2 de nuestro argumento:

2 El sistema inmune no actúa igual frente a todos los virus.

Antes de explicar esta parte del argumento voy a recordar muy brevemente y de forma muy simplificada que frente a una infección el sistema inmune adaptativo despliega dos tipos principales de respuestas, la humoral (mediada por Ac) y la celular (mediada por linfocitos T). De modo muy esquemático podemos decir que la humoral reconoce al patógeno “por fuera” y la celular “por dentro”. Ambas despliegan mecanismos para deshacerse de los agentes infecciosos, que son distintos y no solapan. De hecho coexisten, interactúan y están coordinados.

En esta revisión–> “Antiviral antibody responses: the two extremes of a wide spectrum”, firmada por Rolf Zinkernagel, gran inmunólogo y Premio Nobel de Medicina en 1996 (precisamente por desentrañar los mecanismos del reconocimiento antigénico por parte de la inmunidad celular), se afirma que de un modo muy general se puede considerar que la respuesta inmune frente a los virus se mueve entre dos extremos de un amplio espectro: A un lado estarían los virus “muy citopáticos” y al otro los virus “poco (o nada) citopáticos”. Los primeros causan infecciones agudas. Los segundos crónicas y persistentes. Los primeros son controlados principalmente por la respuesta de Ac, los segundos, por la respuesta celular.

Por supuesto, en la realidad nada es “tan blanco o negro”. Cada uno de los virus existentes se situarían en una determinada posición entre esos dos extremos. La mayoría tienen ambos componentes, agudo/crónico o persistente, pero con diferente peso. Dependiendo de ese balance, adquirirá una mayor importancia la respuesta humoral o la celular, aunque como dijimos antes, ambas se ponen en marcha de forma coordinada y simultánea. Teniendo este argumento en cuenta, resulta que la CAPACIDAD DE FORMACIÓN DE SEROTIPOS está muy relacionada con el tipo de respuesta inmune que predomina en el control de la infección: los virus que forman serotipos son principalmente controlados por Ac. Mientras, los que no forman serotipos son controlados PRINCIPALMENTE por otros mecanismos DISTINTOS DE LA INMUNIDAD HUMORAL (Ac) aunque ésta también pueda contribuir, pero no es determinante.

Ya vamos llegando al final del argumento. Recapitulemos: Hemos dicho que los CORONAVIRUS NO FORMAN SEROTIPOS FÁCILMENTE (excepto IBV), lo cual, según el argumento expuesto, indica que la respuesta inmune predominante en su control no sería la HUMORAL SINO LA CELULAR. Específicamente en el caso del SARS-CoV2 hay evidencias muy importantes de que la respuesta celular juega un papel determinante. Cito algunos artículos que lo subrayan:

Por lo tanto, el SARS-CoV2 tiene difícil generar variantes “de escape” (por cierto, el nombre correcto de variante de escape para un virus es SEROTIPO).  No es muy esperable que el SARS-CoV2 acabe formando serotipos (aunque no se puede descartar del todo). Este es el motivo por el que mantengo una postura algo ESCÉPTICA en relación con la capacidad de las variantes del SARS-CoV2 para escapar de la respuesta inmune. No podemos descartar que surja una variante realmente preocupante, y hay que mantener la guardia alta, pero FÁCIL NO ES.

En cualquier caso, el riesgo de que ocurra algo así sería considerable en una situación de alta presión selectiva. En mi opinión esta situación no se da actualmente, pero puede empezar a darse a medida que avance la vacunación y la proporción de vacunados, sumados a los que presenten inmunidad por haber superado la infección natural, empiece a ser relevante respecto al total de la población vulnerable, pero aún así el proceso de formación de serotipos es largo y complejo: han de acumularse muchas mutaciones en posiciones clave. Los serotipos no surgen de la noche a la mañana.

Una reflexión final: la virología clásica ha sido medio olvidada en esta pandemia, en favor de otras disciplinas que a menudo ignoran o no conceden suficiente importancia a un hecho muy básico pero central: el causante de esta situación es un VIRUS. Creo que, como pone de manifiesto este post, desde la virología clásica se puede aportar algo acerca de cómo se comportan los virus y qué se puede esperar de un virus como este.

 

 

 

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Sobre la diferencia entre cepa y variante (y algún otro concepto básico de virología)

Continuando con la recién estrenada costumbre en este blog de publicar hilos de interés que he publicado anteriormente en Twitter, hoy toca este sobre la diferencia entre cepa y variante y algún otro concepto básico de virología. Fue publicado el 21 de diciembre pasado.
¿Variante o cepa? Seguro que más de uno se ha preguntado cual es la diferencia, y si se están utilizando estos términos apropiadamente en esta pandemia cuando hablamos de variantes y cepas del virus SARS-CoV2. En este post intentaremos acotar las definiciones de estos conceptos y algunos más.
Primero hay que indicar que un “mismo virus” (una “especie vírica“) puede tener infinidad de variantes GENÉTICAS. Esto es porque cada vez que un virus replica su genoma para multiplicarse en las células del hospedador sufren mutaciones, o errores en la copia. Y algunos virus yerran más que otros. Por ejemplo, los virus cuyo genoma es ARN por lo general cometen más errores que los virus cuyo genoma es ADN. El genoma de los coronavirus es ARN pero mutan menos que otros virus de ARN (véase este hilo que publiqué en Twitter hace un tiempo).
Por supuesto, no todas las variantes generadas por errores de copia son viables (o sea, infecciosas): muchas contienen mutaciones incompatibles con el ciclo infectivo del virus en cuestión. Pero unas pocas si lo son, y son por tanto capaces de infectar otras células y continuar el ciclo. La inmensa mayoría de esas mutaciones no representan cambios en las propiedades infectivas del virus. Son “neutras“. Se han identificado miles de ellas en el SARS-CoV2 desde el inicio de la pandemia. Eso sí, cada vez que salta una de estas mutaciones a los medios de información general, se anuncia el apocalipsis zombie. Recomendaría a los medios informarse de fuentes solventes antes de lanzar mensajes catastrofistas. Búsquenlas en los laboratorios de virología.
Sigamos con el hilo acerca de cepas y variantes víricas. Ya hemos visto lo que es una variante. Ahora definiremos lo que es una cepa. De hecho, haremos un hueco para definir otro palabro que usamos los virólogos: ¿qué es un “aislado“? Para entenderlo hay que considerar que los virus no solo presentan diferencias en sus genomas, sino que también pueden diferir en otras características: estructurales, antigénicas y funcionales. Eso sí, todas ellas determinadas por su secuencia genética. El mismo virus (utilizaremos el término “especie vírica”) puede adoptar formas que resuelvan su problema de supervivencia de modos ligeramente diferentes. Así, habrá virus con ligeras diferencias estructurales (por ejemplo, en la glicosilación de sus proteínas), mientras que  otros diferirán en sus propiedades antigénicas (la forma en que son reconocidos por el sistema inmune). Por ejemplo, hay especies víricas que presentan serotipos, que son variantes distinguibles mediante antisueros específicos.
Y otros diferirán en propiedades funcionales tales como su velocidad de replicación, su transmisibilidad, su capacidad de infectar tipos celulares distintos, su capacidad de producir daño al tejido al que infectan, su virulencia, etc. Pero no es fácil inferir esas propiedades a partir de la secuencia genética, que nos informa sobre “variantes”, no sobre “cepas”. Una cepa vírica es una variante cuyas propiedades estructurales, antigénicas y/o funcionales han podido ser estudiadas en laboratorio. Es más, una cepa vírica normalmente representa un prototipo de virus dentro del espectro de virus que contiene una especie vírica. Por ejemplo, la cepa XXX de la especie A representa las variantes de crecimiento lento. O la cepa YYY representa las variantes neurotrópicas (invasoras del sistema nervioso), etc. De hecho, cada “especie vírica” está representada por una cepa “tipo” que es aquella cepa que reúne las características que se consideran propias de esa especie.
Para poder estudiar en el laboratorio las características estructurales, antigénicas y/o funcionales de un virus, es necesario aislarlo en cultivo celular o en cualquiera de los sistemas biológicos aptos para este fin (huevos embrionados, p ej). Un “aislado” vírico es un virus que ha sufrido ese proceso en el laboratorio, pero que aún no ha sido caracterizado lo suficiente como para conocer sus propiedades y poder considerarlo una “cepa”.
Así, hemos definido los conceptos variante –>aislado –> cepa –> especie vírica.
Nótese que para poder hablar de “cepas” es necesario haber aislado un virus y estudiado sus propiedades, y no meramente inferirlas de su secuencia genética. Sobreinterpretar los datos de secuencia es un error muy frecuente. Un buen artículo para prevenir este riesgo es el siguiente:
Recordemos igualmente aqui este hilo publicado en Twitter relatando brevemente las dificultades para estudiar con la debida profundidad la virulencia, transmisibilidad y otras características de las cepas víricas.

Y termino recordando cuanto muta un coronavirus: De media, ∼1 × 10(-5) a 1 × 10(−6) mutaciones por sitio por replicación (=msr). Esto es mucho menos de lo esperado para un virus ARN (∼1 × 10(−3) a 1 × 10(−5) msr) y más próximo a las que muestran los virus ADN. Con ello quiero subrayar que nos quedan muchas mutaciones que digerir, y que no nos dejemos llevar por informaciones alarmistas.

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Sobre la probabilidad de reinfección por SARS-CoV2

Durante esta pandemia he escrito unos cuantos hilos en Twitter que creo que han tenido bastante utilidad y repercusión, por lo que he decidido reunirlos en este blog, como complemento “sostenible” y remedio a la fugacidad de Twitter. Comienzo con este hilo sobre reinfecciones que publiqué el pasado 28 de diciembre.

Todos hemos visto referencias, unas más fiables, otras menos, de casos de “reinfección” de COVID-19, lo cual nos ha hecho dudar, con razón, de lo eficaz que pudiera ser la respuesta inmune frente al SARS-COV2. Desde luego esos casos existen, pero ¿que importancia tienen en el contexto de pandemia actual? ¿no se estará dando un sesgo tipo “cherry-picking”?¿está justificada la inquietud generada? Necesitamos un contexto, que es el que nos da el siguiente artículo, que vamos a comentar a continuación:

Enlace: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034545

Aunque la inmunidad no se puede reducir a la presencia de anticuerpos (Ac), es cierto que éstos representan un buen marcador de respuesta humoral y se les atribuye un papel protector muy relevante frente al SARS-CoV2. Los autores se centran en los Ac, específicamente los tipo IgG.

Algunas aclaraciones previas:

- Los anticuerpos de la clase IgG representan una respuesta “madura” y perdurable (en contraposición a los de la clase IgM, transitorios y menos maduros).

- Los autores distinguen dos ensayos: en uno emplean como antígeno la proteína “S” (o “spike”) y en el otro la “N” (nucleocápside), dos componentes del virus reconocidos por los Ac. Conviene aclarar que la N es el antígeno mayoritariamente empleado en los tests de anticuerpos para diagnóstico de COVID-19, pero la S representa el antígeno frente al cual se produce principalmente la respuesta protectiva, al reunir los principales sitios de neutralización del virus).

Ahora si, vamos al meollo del estudio, que se realizó en trabajadores sanitarios (TS) de 4 hospitales universitarios de Oxford. Se reunió una cohorte de 12.541 TS voluntarios a los que se realizó una PCR cada 2 semanas y tests de Ac (S y N) cada 2 meses desde el 23 de abril al 30 de noviembre.

Alrededor del 90% de los TS estudiados (11.364) resultaron seronegativos, mientras que aproximadamente un 10% (1177) presentaron IgG frente a la S de SARS-CoV2 en muestras serológicas. Se contabilizaron 88 seroconversiones durante el estudio.

Entre los seropositivos, el 68% (864) declaró haber tenido algún síntoma compatible con COVID-19 previo al estudio (25% en los seronegativos), y un 37% (466) presentó PCR positiva a SARS-COV2 (0.2% en seronegativos). De ellos 262 presentaron síntomas.

La presencia de IgG anti-S en suero claramente se vinculó a baja tasa de positividad a PCR: entre los seronegativos, 223 (de 11.364) dieron PCR+ (100 asintomáticos) mientras que entre los seropositivos tan solo 2 (de 1265) dieron PCR+ (asintomáticos los 2).

La incidencia varió durante el curso del estudio (abril-noviembre) de acuerdo a la dinámica de la pandemia en el Reino Unido, pero siempre con una consistentemente mayor tasa de infecciones en el grupo que no presentaba IgG en suero. El resultado fue similar tanto si se analizaba la IgG frente a S como frente a N. Singularmente, el único doble positivo (IgG+ a S y a N) detectado con historial de PCR+ anterior y 5 PCR seguidas negativas, dió positivo a PCR 190 días después de la primera infección.

Conclusiones:

  1. Tener IgG frente a SARS-COV2 protege en la inmensa mayoría de los casos frente a la infección (y en el 100% frente a la enfermedad), al menos durante 6 meses.
  2. La protección es eficaz incluso con títulos bajos (al límite de detección) de anticuerpos.
  3. Tan solo se ha detectado una posible reinfección en este estudio (no confirmada por secuenciación), indicando que en cualquier caso este fenómeno es poco frecuente. Es interesante notar que la segunda infección fue asintomática.

Lógicamente, los autores señalan algunas limitaciones: estar hecho en TS (sesgos de edad, sexo, exposición, ocupación…), su duración debería prolongarse más de 6 meses, y a otros grupos de población. No obstante, es un estudio muy sólido. Es razonable pensar, a la luz de este estudio, que las vacunas producirán una respuesta protectora al menos tan eficaz como la propia infección natural.

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Emergencias sanitarias de origen vírico, salud global y concepto Una salud

Comparto con ustedes una videoclase que grabé hace unos días para la UNED, concretamente para su interesante curso sobre virus emergentes, disponible libremente en su canal UNED (aprovecho para recomendarles el curso completo). La videoclase se titula “Emergencias sanitarias de origen vírico, salud global y concepto Una salud” y en ella hablo de lo que son las enfermedades infecciosas emergentes y los agentes que las causan, que mayoritariamente son virus. También explico de dónde vienen estas enfermedades emergentes y qué factores determinan su aparición, ilustrandolo con diversos ejemplos recientes. La clase dura 42 minutos y pueden verla pinchando en el siguiente enlace: https://canal.uned.es/video/6048c66ab609233fef56e0f2 o en la imagen que se reproduce a continuación. Espero que les guste.

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