Sobre la capacidad de cambio del SARS-COV2, la formación de serotipos y la posibilidad de evasión de la respuesta inmune


En este tercer post de una serie basada en hilos publicados anteriormente en Twitter, se exponen algunas limitaciones que condicionan los cambios que el SARS-COV2 debe sufrir para evadir la respuesta inmune que se desarrolla durante la infección. Fue publicado el 28 de febrero.

Se viene produciendo una sucesión de noticias preocupantes sobre la aparición de nuevas mutaciones en el SARS-CoV2 con consecuencias nefastas: mayor virulencia, mayor transmisibilidad, escape de la inmunidad, ineficacia de las vacunas, reinfección generalizada, etc. Aunque ya hemos puesto de manifiesto en muchas ocasiones que 1) la mayoría de estas mutaciones no tiene consecuencias sobre el curso de la pandemia y 2) sobre las preocupantes (“VOC, variants of concern”) harían falta más estudios para llegar a algunas conclusiones que sin duda necesitan mayor fundamento científico.

A pesar de ello, el “ruido” acerca de las nuevas variantes no cesa. Por eso, en este post voy a intentar aportar una perspectiva de virología “clásica” que en mi opinión se está soslayando en este debate. Esto es importante porque, en contra de la opinión generalizada, viene a indicar que las mutaciones actuales y futuras del SARS-COV2 pueden modular algunas de sus características, pero, al menos a corto plazo no van a cambiar esencialmente su comportamiento (que ya de por sí es muy dañino para el ser humano).

¿Y cual es ese “argumento virológico”?¿qué nos hemos perdido hasta ahora que no se haya dicho ya? Pues dos cosas muy simples:

1  No todos los virus evolucionan de la misma forma.

2 El sistema inmune no actúa igual frente a todos los virus.

Empezamos con la parte 1:

1. No todos los virus evolucionan de la misma forma.

El SARS-CoV2 pertenece a la familia taxonómica de los coronavirus (“Coronaviridae“). Dentro de esta familia hay géneros (alfa, beta, …). Los SARS-CoV (1 y 2) pertenecen al género beta, tipo B (ahora conocidos como “sarbecovirus“).

Filogenia de los coronavirus. Los coronavirus SARS (1 y 2) pertenecen al género beta, tipo B, señalados en verde en la figura (Fuente: Jaiswal N.K., Saxena S.K. (2020) Classical Coronaviruses. In: Saxena S. (eds) Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Medical Virology: From Pathogenesis to Disease Control. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-15-4814-7_12).

Ya sé que todo esto les parece un rollo a muchos. Pero es que es CAPITAL por una razón: Muchas características funcionales y evolutivas de los virus guarda estrechas semejanzas entre los más relacionados taxonómicamente, y puede diferir mucho entre los menos relacionados. O dicho de otra forma: de lo que ya se sabe acerca de otros coronavirus se pueden sacar algunas conclusiones respecto a lo que se puede esperar del SARS-CoV2. Aqui quiero subrayar una cosa que es importante retener para lo que vamos a exponer más adelante: por lo general LOS CORONAVIRUS NO FORMAN SEROTIPOS.

Luego veremos por qué es importante esta observación. Antes de que se me echen encima los tikis-mikis, tengo que aclarar que he dicho “por lo general”: hay una excepción notable a esta regla. Se trata del virus de la bronquitis infecciosa aviar (IBV). El IBV es un gammacoronavirus, poco relacionado con los sarbecovirus (véase la imagen anterior). Es peculiar porque a diferencia de los otros coronavirus, si forma serotipos. Fue el primer coronavirus descubierto. Hay vacunas no muy eficaces precisamente por la intensa variación genética del virus.

Establecida la excepción, nos quedamos con la regla: “LOS CORONAVIRUS NO FORMAN SEROTIPOS” ¿Quiere esto decir que el SARS-CoV2 no va a formar serotipos? No, pero es una indicación muy fuerte de que no es fácil que lo haga.

Antes de seguir adelante, conviene definir qué es un serotipo: he encontrado esta definición, y me parece correcta: “Un serotipo es un tipo de microorganismo infeccioso clasificado según los antígenos que presenta en su superficie celular”. O dicho de otra forma, es una “variante” de un microorganismo que es distinguible de otras variantes de la misma especie mediante el uso de antisueros específicos (=serología). Por ejemplo, el virus de la polio es una especie vírica que presenta 3 variantes distinguibles serológicamente=serotipos. Ya que estamos hablando del virus polio, aprovecho para decir que pertenece a la familia “picornaviridae”, y que en esta familia la formación de serotipos es muy generalizada. Como dije antes, hay familias de virus donde es común la formación de serotipos y familas donde no. Luego veremos por qué.

Otra cosa importante respecto a los serotipos: ¿como se forman? Cada virus tiene un conjunto de estructuras en su superficie, que llamamos “determinantes antigénicos” (DA). Normalmente hay varios DA en cada partícula vírica. Estos DA suelen ser estructuras expuestas en la superficie de los virus, de fácil acceso a los anticuerpos (Ac) que forman parte de la respuesta inmune que se genera durante la infección. Como es bien sabido, todos los virus mutan. Unos más que otros. Puede ocurrir que algunas mutaciones modifiquen los DA de forma que afecten su reconocimiento por parte de los Ac. Sin embargo, normalmente son necesarias varias mutaciones para abolir el reconocimiento de un virus por parte de los Ac generados durante la infección ¿por que? Pues porque suele haber no uno, sino varios DA en cada partícula vírica. Incluso para abolir el reconocimiento de un solo DA a menudo se requieren varias mutaciones en ese sitio. Se puede decir que normalmente UNA SOLA MUTACIÓN NO ES CAPAZ DE ABOLIR EL RECONOCIMIENTO INMUNOLÓGICO DE UN VIRUS. La idea a destacar aqui es que LA RESPUESTA INMUNE ES REDUNDANTE. Y lo es en muchos aspectos. Existe otro mecanismo complementario y no solapante con el reconocimiento por parte de Ac, que es el reconocimiento por parte de la respuesta celular. De ello hablaremos después.

Continuando con la pregunta anterior (¿como se forman los serotipos?) ya habrán podido imaginar que tiene que ver con las mutaciones: bajo una fuerte presión del sistema inmune humoral (los Ac) se pueden seleccionar variantes que acumulan mutaciones en sus DA. Cuando las mutaciones cambian lo suficiente la estructura de TODOS los DA de la superficie del virus, estamos ante un NUEVO SEROTIPO de ese virus. Esto ocurre en ALGUNOS VIRUS, pero no en TODOS LOS VIRUS. Y ocurre por GRUPOS: hay familias de virus donde esta forma de “evolución” evadiendo la respuesta humoral es común (ej picornavirus, reovirus, orthomyxovirus, etc) y familias donde esto es excepcional (ej flavivirus, coronavirus, bunyavirus, etc). ¿Y por qué va por grupos? Porque NO EN TODOS LOS VIRUS ES TAN IMPORTANTE ESCAPAR DE LOS Ac. Y aquí entramos en la parte 2 de nuestro argumento:

2 El sistema inmune no actúa igual frente a todos los virus.

Antes de explicar esta parte del argumento voy a recordar muy brevemente y de forma muy simplificada que frente a una infección el sistema inmune adaptativo despliega dos tipos principales de respuestas, la humoral (mediada por Ac) y la celular (mediada por linfocitos T). De modo muy esquemático podemos decir que la humoral reconoce al patógeno “por fuera” y la celular “por dentro”. Ambas despliegan mecanismos para deshacerse de los agentes infecciosos, que son distintos y no solapan. De hecho coexisten, interactúan y están coordinados.

En esta revisión–> “Antiviral antibody responses: the two extremes of a wide spectrum”, firmada por Rolf Zinkernagel, gran inmunólogo y Premio Nobel de Medicina en 1996 (precisamente por desentrañar los mecanismos del reconocimiento antigénico por parte de la inmunidad celular), se afirma que de un modo muy general se puede considerar que la respuesta inmune frente a los virus se mueve entre dos extremos de un amplio espectro: A un lado estarían los virus “muy citopáticos” y al otro los virus “poco (o nada) citopáticos”. Los primeros causan infecciones agudas. Los segundos crónicas y persistentes. Los primeros son controlados principalmente por la respuesta de Ac, los segundos, por la respuesta celular.

Por supuesto, en la realidad nada es “tan blanco o negro”. Cada uno de los virus existentes se situarían en una determinada posición entre esos dos extremos. La mayoría tienen ambos componentes, agudo/crónico o persistente, pero con diferente peso. Dependiendo de ese balance, adquirirá una mayor importancia la respuesta humoral o la celular, aunque como dijimos antes, ambas se ponen en marcha de forma coordinada y simultánea. Teniendo este argumento en cuenta, resulta que la CAPACIDAD DE FORMACIÓN DE SEROTIPOS está muy relacionada con el tipo de respuesta inmune que predomina en el control de la infección: los virus que forman serotipos son principalmente controlados por Ac. Mientras, los que no forman serotipos son controlados PRINCIPALMENTE por otros mecanismos DISTINTOS DE LA INMUNIDAD HUMORAL (Ac) aunque ésta también pueda contribuir, pero no es determinante.

Ya vamos llegando al final del argumento. Recapitulemos: Hemos dicho que los CORONAVIRUS NO FORMAN SEROTIPOS FÁCILMENTE (excepto IBV), lo cual, según el argumento expuesto, indica que la respuesta inmune predominante en su control no sería la HUMORAL SINO LA CELULAR. Específicamente en el caso del SARS-CoV2 hay evidencias muy importantes de que la respuesta celular juega un papel determinante. Cito algunos artículos que lo subrayan:

Por lo tanto, el SARS-CoV2 tiene difícil generar variantes “de escape” (por cierto, el nombre correcto de variante de escape para un virus es SEROTIPO).  No es muy esperable que el SARS-CoV2 acabe formando serotipos (aunque no se puede descartar del todo). Este es el motivo por el que mantengo una postura algo ESCÉPTICA en relación con la capacidad de las variantes del SARS-CoV2 para escapar de la respuesta inmune. No podemos descartar que surja una variante realmente preocupante, y hay que mantener la guardia alta, pero FÁCIL NO ES.

En cualquier caso, el riesgo de que ocurra algo así sería considerable en una situación de alta presión selectiva. En mi opinión esta situación no se da actualmente, pero puede empezar a darse a medida que avance la vacunación y la proporción de vacunados, sumados a los que presenten inmunidad por haber superado la infección natural, empiece a ser relevante respecto al total de la población vulnerable, pero aún así el proceso de formación de serotipos es largo y complejo: han de acumularse muchas mutaciones en posiciones clave. Los serotipos no surgen de la noche a la mañana.

Una reflexión final: la virología clásica ha sido medio olvidada en esta pandemia, en favor de otras disciplinas que a menudo ignoran o no conceden suficiente importancia a un hecho muy básico pero central: el causante de esta situación es un VIRUS. Creo que, como pone de manifiesto este post, desde la virología clásica se puede aportar algo acerca de cómo se comportan los virus y qué se puede esperar de un virus como este.

 

 

 

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Sobre la diferencia entre cepa y variante (y algún otro concepto básico de virología)


Continuando con la recién estrenada costumbre en este blog de publicar hilos de interés que he publicado anteriormente en Twitter, hoy toca este sobre la diferencia entre cepa y variante y algún otro concepto básico de virología. Fue publicado el 21 de diciembre pasado.
¿Variante o cepa? Seguro que más de uno se ha preguntado cual es la diferencia, y si se están utilizando estos términos apropiadamente en esta pandemia cuando hablamos de variantes y cepas del virus SARS-CoV2. En este post intentaremos acotar las definiciones de estos conceptos y algunos más.
Primero hay que indicar que un “mismo virus” (una “especie vírica“) puede tener infinidad de variantes GENÉTICAS. Esto es porque cada vez que un virus replica su genoma para multiplicarse en las células del hospedador sufren mutaciones, o errores en la copia. Y algunos virus yerran más que otros. Por ejemplo, los virus cuyo genoma es ARN por lo general cometen más errores que los virus cuyo genoma es ADN. El genoma de los coronavirus es ARN pero mutan menos que otros virus de ARN (véase este hilo que publiqué en Twitter hace un tiempo).
Por supuesto, no todas las variantes generadas por errores de copia son viables (o sea, infecciosas): muchas contienen mutaciones incompatibles con el ciclo infectivo del virus en cuestión. Pero unas pocas si lo son, y son por tanto capaces de infectar otras células y continuar el ciclo. La inmensa mayoría de esas mutaciones no representan cambios en las propiedades infectivas del virus. Son “neutras“. Se han identificado miles de ellas en el SARS-CoV2 desde el inicio de la pandemia. Eso sí, cada vez que salta una de estas mutaciones a los medios de información general, se anuncia el apocalipsis zombie. Recomendaría a los medios informarse de fuentes solventes antes de lanzar mensajes catastrofistas. Búsquenlas en los laboratorios de virología.
Sigamos con el hilo acerca de cepas y variantes víricas. Ya hemos visto lo que es una variante. Ahora definiremos lo que es una cepa. De hecho, haremos un hueco para definir otro palabro que usamos los virólogos: ¿qué es un “aislado“? Para entenderlo hay que considerar que los virus no solo presentan diferencias en sus genomas, sino que también pueden diferir en otras características: estructurales, antigénicas y funcionales. Eso sí, todas ellas determinadas por su secuencia genética. El mismo virus (utilizaremos el término “especie vírica”) puede adoptar formas que resuelvan su problema de supervivencia de modos ligeramente diferentes. Así, habrá virus con ligeras diferencias estructurales (por ejemplo, en la glicosilación de sus proteínas), mientras que  otros diferirán en sus propiedades antigénicas (la forma en que son reconocidos por el sistema inmune). Por ejemplo, hay especies víricas que presentan serotipos, que son variantes distinguibles mediante antisueros específicos.
Y otros diferirán en propiedades funcionales tales como su velocidad de replicación, su transmisibilidad, su capacidad de infectar tipos celulares distintos, su capacidad de producir daño al tejido al que infectan, su virulencia, etc. Pero no es fácil inferir esas propiedades a partir de la secuencia genética, que nos informa sobre “variantes”, no sobre “cepas”. Una cepa vírica es una variante cuyas propiedades estructurales, antigénicas y/o funcionales han podido ser estudiadas en laboratorio. Es más, una cepa vírica normalmente representa un prototipo de virus dentro del espectro de virus que contiene una especie vírica. Por ejemplo, la cepa XXX de la especie A representa las variantes de crecimiento lento. O la cepa YYY representa las variantes neurotrópicas (invasoras del sistema nervioso), etc. De hecho, cada “especie vírica” está representada por una cepa “tipo” que es aquella cepa que reúne las características que se consideran propias de esa especie.
Para poder estudiar en el laboratorio las características estructurales, antigénicas y/o funcionales de un virus, es necesario aislarlo en cultivo celular o en cualquiera de los sistemas biológicos aptos para este fin (huevos embrionados, p ej). Un “aislado” vírico es un virus que ha sufrido ese proceso en el laboratorio, pero que aún no ha sido caracterizado lo suficiente como para conocer sus propiedades y poder considerarlo una “cepa”.
Así, hemos definido los conceptos variante –>aislado –> cepa –> especie vírica.
Nótese que para poder hablar de “cepas” es necesario haber aislado un virus y estudiado sus propiedades, y no meramente inferirlas de su secuencia genética. Sobreinterpretar los datos de secuencia es un error muy frecuente. Un buen artículo para prevenir este riesgo es el siguiente:
https://www.sciencemag.org/news/2020/03/mutations-can-reveal-how-coronavirus-moves-they-re-easy-overinterpret
Recordemos igualmente aqui este hilo publicado en Twitter relatando brevemente las dificultades para estudiar con la debida profundidad la virulencia, transmisibilidad y otras características de las cepas víricas.

Y termino recordando cuanto muta un coronavirus: De media, ∼1 × 10(-5) a 1 × 10(−6) mutaciones por sitio por replicación (=msr). Esto es mucho menos de lo esperado para un virus ARN (∼1 × 10(−3) a 1 × 10(−5) msr) y más próximo a las que muestran los virus ADN. Con ello quiero subrayar que nos quedan muchas mutaciones que digerir, y que no nos dejemos llevar por informaciones alarmistas.

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Sobre la probabilidad de reinfección por SARS-CoV2


Durante esta pandemia he escrito unos cuantos hilos en Twitter que creo que han tenido bastante utilidad y repercusión, por lo que he decidido reunirlos en este blog, como complemento “sostenible” y remedio a la fugacidad de Twitter. Comienzo con este hilo sobre reinfecciones que publiqué el pasado 28 de diciembre.

Todos hemos visto referencias, unas más fiables, otras menos, de casos de “reinfección” de COVID-19, lo cual nos ha hecho dudar, con razón, de lo eficaz que pudiera ser la respuesta inmune frente al SARS-COV2. Desde luego esos casos existen, pero ¿que importancia tienen en el contexto de pandemia actual? ¿no se estará dando un sesgo tipo “cherry-picking”?¿está justificada la inquietud generada? Necesitamos un contexto, que es el que nos da el siguiente artículo, que vamos a comentar a continuación:

Enlace: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034545

Aunque la inmunidad no se puede reducir a la presencia de anticuerpos (Ac), es cierto que éstos representan un buen marcador de respuesta humoral y se les atribuye un papel protector muy relevante frente al SARS-CoV2. Los autores se centran en los Ac, específicamente los tipo IgG.

Algunas aclaraciones previas:

- Los anticuerpos de la clase IgG representan una respuesta “madura” y perdurable (en contraposición a los de la clase IgM, transitorios y menos maduros).

- Los autores distinguen dos ensayos: en uno emplean como antígeno la proteína “S” (o “spike”) y en el otro la “N” (nucleocápside), dos componentes del virus reconocidos por los Ac. Conviene aclarar que la N es el antígeno mayoritariamente empleado en los tests de anticuerpos para diagnóstico de COVID-19, pero la S representa el antígeno frente al cual se produce principalmente la respuesta protectiva, al reunir los principales sitios de neutralización del virus).

Ahora si, vamos al meollo del estudio, que se realizó en trabajadores sanitarios (TS) de 4 hospitales universitarios de Oxford. Se reunió una cohorte de 12.541 TS voluntarios a los que se realizó una PCR cada 2 semanas y tests de Ac (S y N) cada 2 meses desde el 23 de abril al 30 de noviembre.

Alrededor del 90% de los TS estudiados (11.364) resultaron seronegativos, mientras que aproximadamente un 10% (1177) presentaron IgG frente a la S de SARS-CoV2 en muestras serológicas. Se contabilizaron 88 seroconversiones durante el estudio.

Entre los seropositivos, el 68% (864) declaró haber tenido algún síntoma compatible con COVID-19 previo al estudio (25% en los seronegativos), y un 37% (466) presentó PCR positiva a SARS-COV2 (0.2% en seronegativos). De ellos 262 presentaron síntomas.

La presencia de IgG anti-S en suero claramente se vinculó a baja tasa de positividad a PCR: entre los seronegativos, 223 (de 11.364) dieron PCR+ (100 asintomáticos) mientras que entre los seropositivos tan solo 2 (de 1265) dieron PCR+ (asintomáticos los 2).

La incidencia varió durante el curso del estudio (abril-noviembre) de acuerdo a la dinámica de la pandemia en el Reino Unido, pero siempre con una consistentemente mayor tasa de infecciones en el grupo que no presentaba IgG en suero. El resultado fue similar tanto si se analizaba la IgG frente a S como frente a N. Singularmente, el único doble positivo (IgG+ a S y a N) detectado con historial de PCR+ anterior y 5 PCR seguidas negativas, dió positivo a PCR 190 días después de la primera infección.

Conclusiones:

  1. Tener IgG frente a SARS-COV2 protege en la inmensa mayoría de los casos frente a la infección (y en el 100% frente a la enfermedad), al menos durante 6 meses.
  2. La protección es eficaz incluso con títulos bajos (al límite de detección) de anticuerpos.
  3. Tan solo se ha detectado una posible reinfección en este estudio (no confirmada por secuenciación), indicando que en cualquier caso este fenómeno es poco frecuente. Es interesante notar que la segunda infección fue asintomática.

Lógicamente, los autores señalan algunas limitaciones: estar hecho en TS (sesgos de edad, sexo, exposición, ocupación…), su duración debería prolongarse más de 6 meses, y a otros grupos de población. No obstante, es un estudio muy sólido. Es razonable pensar, a la luz de este estudio, que las vacunas producirán una respuesta protectora al menos tan eficaz como la propia infección natural.

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Emergencias sanitarias de origen vírico, salud global y concepto Una salud


Comparto con ustedes una videoclase que grabé hace unos días para la UNED, concretamente para su interesante curso sobre virus emergentes, disponible libremente en su canal UNED (aprovecho para recomendarles el curso completo). La videoclase se titula “Emergencias sanitarias de origen vírico, salud global y concepto Una salud” y en ella hablo de lo que son las enfermedades infecciosas emergentes y los agentes que las causan, que mayoritariamente son virus. También explico de dónde vienen estas enfermedades emergentes y qué factores determinan su aparición, ilustrandolo con diversos ejemplos recientes. La clase dura 42 minutos y pueden verla pinchando en el siguiente enlace: https://canal.uned.es/video/6048c66ab609233fef56e0f2 o en la imagen que se reproduce a continuación. Espero que les guste.

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El virus West Nile en Europa en 2020


El año 2020 está siendo especial en muchos aspectos, pero uno de ellos es la situación del virus West Nile (Nilo Occidental) en Europa. En este post resumimos los datos recogidos por el ECDC (Centro de Prevención y Control de Enfermedades de la UE)  en torno  esta enfermedad durante este fatídico año y reproducimos un artículo reciente de divulgación de la enfermedad causada por este virus, firmado por miembros del grupo de investigación del autor de este blog en el CISA (INIA)  y que ha sido publicado en la revista Infoplagas*.
Fuente: ECDC – Desde el inicio de la temporada de transmisión de 2020 y hasta el 22 de octubre de 2020, los Estados miembros de la UE han notificado 306 casos humanos de infección por virus West Nile (WNV) y 34 muertes. La distribución por países es como sigue: Grecia (142, incluidas 20 muertes), España (76, incluidas 7 muertes) Italia (65, incluidas 5 muertes), Alemania (12), Rumania (6, incluida 1 muerte), Hungría (3), Bulgaria (1, incluida 1 muerte) y los Países Bajos (1). La provincia de Pazardzhik en Bulgaria, la provincia de Badajoz en España y cinco regiones de Alemania (regiones de Barnim, Ostprignitz-Ruppin, Saalekreis, Halle (Saale) y Meissen) informaron por primera vez de casos humanos adquiridos localmente de infección por el WNV. Todos los demás casos se notificaron en áreas que se vieron afectadas durante temporadas de transmisión anteriores. No se han notificado casos de países vecinos de la UE.                                                                                                                                                                          Desde el comienzo de la temporada de transmisión de 2020, se han reportado 173 brotes entre équidos. Estos brotes han sido notificados por España (131), Alemania (20), Italia (12), Francia (5), Portugal (2), Austria (2) y Hungría (1) a través del Sistema de Notificación de Enfermedades Animales (ADNS). Desde el comienzo de la temporada de transmisión de 2020, se han notificado dos brotes en aves a través de ADNS, ambos en Bulgaria.
West Nile virus human cases in Europe in 2020 - Updated 22 Oct

Distribución de casos humanos de infección por virus West Nile en la Unión Europea durante la temporada de transmisión de 2020 (datos recogidos hasta el 22 de octubre). En el suroeste de España (Andalucía occidental y Extremadura) se ha producido un importante brote afectando a 76 personas, de las que 7 han fallecido a consecuencia de la enfermedad.

 

 

Artículo de divulgación (Infoplagas 95/2020, pp 10-15)

*Reproducido con permiso de los editores de la revista.

(NOTA: hemos actualizado en el texto las cifras del brote ocurrido en España este año, de acuerdo con el resumen del ECDC presentado en este post. En el texto, las partes modificadas respecto al original se marcan en negrita).

La enfermedad por virus West Nile: una zoonosis emergente en España

Pilar Aguilera-Sepúlveda, Elisa Pérez-Ramírez, Francisco Llorente y
Miguel Ángel Jiménez-Clavero
Centro de Investigación en Sanidad Animal, INIA-CISA, Valdeolmos (Madrid).

 

El virus West Nile (o “Nilo Occidental”, abreviado “WNV”), causante de una grave enfermedad neuroinvasiva en équidos, aves y humanos, se ha expandido notablemente por diversas regiones del mundo, incluida España, en tiempos muy recientes, constituyendo uno de los mejores ejemplos de enfermedad emergente que se conocen actualmente.

Situación en España y en Europa

La presencia del virus West Nile (WNV) en España y en Europa se conoce desde hace décadas. Sin embargo, no es hasta el año 2000 cuando cobra mayor relevancia, ya que empieza a observarse una expansión geográfica notable. En 1999 aparece  por primera vez en Estados Unidos para, desde ahí, extenderse por todo el continente americano. Al mismo tiempo el virus re-emergía en amplias zonas de Europa meridional y oriental, así como en Oriente Medio.

En España, los primeros estudios sobre la circulación de WNV datan de los años setenta del siglo pasado, pero empieza a estudiarse más intensamente su presencia en reservorios y vectores a principios de los años 2000. En esa época se detectó una elevada seroprevalencia en aves silvestres en el área del bajo Guadalquivir y en Castilla-La Mancha. En 2007 el virus fue aislado por primera vez en España en dos águilas reales en la provincia de Toledo. Desde entonces, se ha detectado la presencia del virus (o los anticuerpos) en diversas especies de aves en muchas regiones de España, sobre todo en Andalucía, pero también en Extremadura, Castilla-La Mancha, Castilla y León y Cataluña.

En lo que respecta a caballos, en 2005 se detectaron anticuerpos neutralizantes frente al WNV en el Parque Nacional de Doñana. En septiembre de 2010 se declararon los primeros focos de enfermedad equina en la provincia de Cádiz [1]. Desde entonces, todos los años se declaran brotes de esta enfermedad en las provincias occidentales de Andalucía. Si bien entre 2017 y 2019 sólo se notificaron 28 focos, la temporada de transmisión en 2020 ha resultado ser especialmente intensa, con 131 focos equinos declarados hasta el 22 de octubre, siendo Cádiz, Huelva y Sevilla las provincias más afectadas. Badajoz, Tarragona, Cáceres, Lleida y Jaén también han reportado casos en 2020 [2]. Con respecto a la situación en Extremadura, merece la pena destacar un estudio reciente en el que se ha detectado casi un 20% de seroprevalencia en caballos entre los años 2018 y 2019, lo que indica una intensa circulación del virus en esta región [3].

En humanos, el primer caso en nuestro país fue detectado en la provincia de Badajoz en 2004. Desde entonces, solo se habían confirmado 6 casos más, todos en Andalucía occidental. Sin embargo, en 2020 se ha producido el brote más importante hasta la fecha con  76 casos declarados, de ellos 71 en Andalucía (14 en Cádiz y 57 en Sevilla) y 5 en Extremadura (Badajoz), de los que hay que lamentar 7 fallecidos (3 en Cádiz y 4 en Sevilla) (Datos actualizados a 22 de octubre de 2020), lo que hace de España el segundo país europeo más afectado esta temporada [4]. Dado que los casos que presentan sintomatología clínica grave son un pequeño porcentaje del total de las infecciones, que en su mayoría se desarrollan de manera asintomática, estos datos reflejan una circulación muy intensa del virus en el suroeste de España. Además hay que señalar que, desde 2017, el virus circula también en Cataluña, donde se han identificado varios azores y caballos infectados entre 2017 y 2020, si bien no se ha detectado ningún caso humano todavía. Genéticamente, el virus detectado en Cataluña pertenece al linaje 2, mientras que los que circulan en el resto de España son de linaje 1.

Con respecto a la situación en Europa, durante las últimas dos décadas el virus no ha dejado de aumentar su incidencia y expansión territorial, encontrándose en latitudes cada vez más septentrionales y provocando brotes en animales y humanos. En 2018 el virus alcanzó Alemania por primera vez y desde entonces el país ha sufrido varios brotes en aves, caballos y humanos. Holanda ha notificado este año la primera detección del virus en un ave migratoria. Además, los brotes que se han ido produciendo en el continente europeo son cada vez de mayor intensidad. De hecho, la temporada 2018 fue la más dramática hasta la fecha, con 2083 casos clínicos y 181 personas fallecidas [5]. Hasta mediados de septiembre de 2020 se han reportado 209 casos humanos y 21 muertes, siendo Grecia el país con más incidencia, seguido por España e Italia.

Transmisión, vectores y hospedadores

El WNV se mantiene en un ciclo rural entre los mosquitos, que son los vectores transmisores del virus, y las aves silvestres. Una gran variedad de especies de aves pueden actuar como como reservorio del virus, mientras que las especies de mosquitos que juegan un papel predominante en su transmisión son las pertenecientes al género Culex, que presentan una amplia distribución en nuestro país.

El ciclo rural (o “enzoótico”) del virus ocurre en zonas húmedas, donde coexisten aves silvestres y mosquitos ornitofílicos (que se alimentan de aves). Este ciclo rural es el que mantiene al virus en circulación, a menudo de forma silenciosa. Sin embargo, cuando se producen determinadas alteraciones climáticas (temperatura, humedad) o ambientales (variaciones en la vegetación), las poblaciones de mosquitos pueden verse favorecidas produciéndose un aumento de la circulación del virus. En estos casos es muy probable que el ciclo del virus se acabe “desbordando” dando lugar a brotes epidémicos periurbanos o urbanos. En estas situaciones los mosquitos que portan el virus se alimentan de otros vertebrados además de las aves, como caballos o humanos, pudiendo causarles enfermedad. Sin embargo, los mamíferos son hospedadores finales o “fondo de saco”, debido a que la cantidad de virus que desarrollan en sangre no es suficiente para que un mosquito se infecte. Por tanto, una persona o un caballo no pueden transmitir la enfermedad.

Sin embargo, el virus sí puede transmitirse a través de transfusiones de sangre o trasplantes de órganos, y por tanto, en caso de brotes hay que tomar medidas sanitarias para controlar las donaciones de sangre y órganos.

Enfermedad en humanos, caballos, aves y otros vertebrados

Aproximadamente un 80% de las infecciones causadas por WNV en humanos son asintomáticas. El 20% restante desarrolla la denominada “fiebre por WNV”, caracterizada por fiebre, fatiga, nauseas, cefalea, dolor muscular y debilidad. En algunos casos pueden aparecer también erupciones cutáneas y ganglios linfáticos aumentados de tamaño. En 1 de cada 150 casos clínicos se desarrolla la forma neuroinvasiva de la enfermedad que provoca meningitis y/o encefalitis. Los síntomas en este caso pueden ir desde desorientación leve hasta ataxia (dificultad para coordinar movimientos), temblores, rigidez de cuello, convulsiones y parálisis. Entre un 4 y un 14% de los casos de encefalitis pueden desembocar en coma o incluso la muerte. Tras la recuperación, algunos casos graves pueden presentar secuelas a largo plazo como depresión, pérdida de memoria o disfunción motora. El riesgo de padecer esta forma grave de la enfermedad aumenta en pacientes de mayor edad y en aquellos con problemas de salud preexistentes como inmunodeficiencias.

En el caso de los caballos, la mayoría no muestran signos clínicos evidentes. Aproximadamente en un 20% se observan síntomas leves, principalmente ataxia. Entre el 1 y el 10% desarrolla una enfermedad neuroinvasiva grave con síntomas como letargia, parálisis parcial, fasciculaciones musculares, dificultad para deglutir, trastornos de la visión y convulsiones. En estos casos, la tasa de mortalidad es de alrededor de un 33%. De los caballos que se recuperan un 40% puede sufrir secuelas como alteraciones de la marcha y del comportamiento hasta 6 meses después del diagnóstico.

En las aves el cuadro clínico es muy variable dependiendo principalmente de la especie de ave, pero también del linaje y la cepa del virus implicado. Muchas especies son resistentes a la enfermedad (como por ejemplo pollos y pavos), mientras que otras como gansos, córvidos y algunas rapaces, son altamente susceptibles y sufren tasas de mortalidad elevadas. En estas especies puede producirse una muerte muy rápida sin que se desarrollen signos clínicos. En algunos casos la enfermedad aparece de forma más progresiva y las aves sufren depresión, ataxia, temblores y movimientos en círculos. En general, la gravedad del cuadro clínico está relacionada con la viremia (nivel de virus en sangre). Aquellas aves que desarrollan una viremia más alta tienen más probabilidades de sucumbir a la infección.

El virus se ha detectado en otras especies de vertebrados como mamíferos, reptiles y anfibios, pero la mayoría (excepto humanos y caballos) son resistentes y no desarrollan la enfermedad.

Vigilancia, prevención y control de la enfermedad

La enfermedad causada por el WNV es una zoonosis de declaración obligatoria tanto en el ámbito de la sanidad animal [6] como en el de la salud pública [7]. Para lograr un control efectivo de la enfermedad, que permita la detección temprana de casos y la implementación de medidas de control, es necesario establecer una vigilancia sanitaria en aquellas zonas que presenten riesgo para la circulación del virus. Existen herramientas específicas para establecer cuáles son estas zonas: el Centro Europeo para el Control y la Prevención de Enfermedades (ECDC) ha elaborado una “Herramienta de análisis de riesgo para el virus West Nile” [8] que es de gran utilidad en este sentido y está siendo utilizada por un número creciente de países. En ella se establecen una serie de condiciones (antecedentes de circulación del virus en la zona, condiciones ecológicas y climáticas favorables para la presencia de vectores y reservorios, etc.) que determinan las actividades de vigilancia y acciones de salud pública que son aconsejables en cada caso. En España, los Ministerios competentes (Agricultura y Sanidad) coordinan las actividades de vigilancia que deben ser implementadas por las Comunidades Autónomas en función de los riesgos estimados en sus territorios. Esencialmente, estas tareas van dirigidas a detectar la circulación del virus tanto en los hospedadores vertebrados (aves y équidos) como en los insectos vectores (mosquitos) en aquellas zonas de riesgo tales como las áreas cercanas a humedales, estuarios, marismas, lagunas, embalses, regadíos, etc., donde la abundancia de mosquitos y de aves aconseja esta vigilancia. En función de la situación epidemiológica puede ser aconsejable ampliarla a otros entornos más antropizados.

La vigilancia en animales (équidos, aves) y parte de la vigilancia entomológica es coordinada por el Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación (Red de Alerta Sanitaria Veterinaria, RASVE) [9]. La vigilancia en humanos, y, en parte, la vigilancia entomológica, se coordina desde el Ministerio de Sanidad a través del Instituto de Salud Carlos III [10]. El control sobre esta enfermedad se complementa con una serie de medidas recogidas en el “Manual práctico de operaciones en la lucha frente a la fiebre del Nilo Occidental en explotaciones equinas” del Ministerio de Agricultura [11] y en el documento citado anteriormente del Ministerio de Sanidad [10]. Desde el punto de vista de salud pública se establece “la exclusión de sangre de donantes que hayan estado en zonas con casos humanos, hasta 28 días después de abandonar la zona”, o medidas para el control de las poblaciones de vectores “localizando los criaderos de  mosquitos y/o los mosquitos adultos, según indique la evaluación de riesgo”.

REFERENCIAS

[1] Sotelo E., Fernández-Pinero  J., Jiménez-Clavero M.A. La fiebre/encefalitis por virus West Nile: reemergencia en Europa y situación en España. Infecc Microbiol Clin. 2012. 30(2):75-83. DOI: 10.1016/j.eimc.2011.09.002

[2] RASVE: Consulta de notificación de enfermedades de los animales de declaración obligatoria. Fiebre del Nilo Occidental (West Nile). https://servicio.magrama.gob.es/rasve/Publico/Publico/BuscadorFocos.aspx

[3] Guerrero-Carvajal F., Bravo-Barriga D., Martín-Cuervo M., Aguilera-Sepúlveda P., Ferraguti M., Jiménez-Clavero M.A., Llorente F., Alonso J.M., Frontera E. Serological evidence of co-circulation of West Nile and Usutu viruses in equids from western Spain. Transbound Emerg Dis. 2020. doi:10.1111/tbed.13810

[4] ECDC: Weekly updates: 2020 West Nile virus transmission season, https://www.ecdc.europa.eu/en/west-nile-fever/surveillance-and-disease-data/disease-data-ecdc.

[5] ECDC: Epidemiological update: West Nile virus transmission season in Europe, 2018.

[6] OIE: Código Sanitario para los Animales Terrestres, http://web.oie.int/boutique/index.php?page=ficprod&id_produit=1789&lang=esp

[7] OMS: Reglamento Sanitario Internacional, https://www.who.int/ihr/publications/9789241580496/es/

[8] ECDC: West Nile virus Risk Assessment Tool, https://www.ecdc.europa.eu/sites/portal/files/media/en/publications/Publications/west-nile-virus-risk-assessment-tool.pdf

[9] MAPA: Red de Alerta Sanitaria Veterinaria, RASVE, https://www.mapa.gob.es/es/ganaderia/temas/sanidad-animal-higiene-ganadera/programafiebredelnilooccidental202110092020_tcm30-437515.pdf

[10] Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias, CCAES: Protocolo de vigilancia de la fiebre del Nilo Occidental,   https://www.isciii.es/QueHacemos/Servicios/VigilanciaSaludPublicaRENAVE/EnfermedadesTransmisibles/Documents/PROTOCOLOS/Protocolo%20de%20Vigilancia%20de%20Fiebre%20del%20Nilo%20Occidental.pdf

[11] MAPA: Manual práctico de operaciones en la lucha frente a la fiebre del Nilo Occidental en explotaciones equinas (https://www.mapa.gob.es/es/ganaderia/temas/sanidad-animal-higiene-ganadera/manualwnoctubre2019_tcm30-111128.pdf

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¿Qué sabemos del origen del SARS-CoV-2?


El origen del SARS-CoV2, causante de la actual pandemia de COVID-19 es una cuestión que suscita un enorme interés. Hace unos días se publicó un excelente podcast en The Naked Scientist, un popular programa británico de radio, podcast y web de divulgación que se emite desde 1999, en el que los presentadores Chris Smith y Phil Sansom entrevistan durante 1 hora a los mejores especialistas científicos del momento y que destacan por sus estudios en relación con este tema, cuyas publicaciones se citan en el podcast. Pueden escucharlo en el enlace siguiente: https://www.thenakedscientists.com/podcasts/naked-scientists-podcast/where-did-covid-come

 

Para los que no tengan tiempo o tengan dificultades con el inglés, he preparado un resumen que acabo de publicar como hilo de Twitter (https://twitter.com/Virusemergentes/status/1302607754784313344?s=20). Aquí tienen la adaptación de este hilo como post del blog:

 

Este post se centrará en los 4 grandes puntos que se abordan en el podcast, que son:

-          Murciélagos y coronavirus

-          SARS-1: antecedente de SARS-2

-          Wuhan y el SARS-2

-          ¿Qué nos dicen las secuencias?

 

1.      Murciélagos y coronavirus

Se conocen unos 5000 coronavirus (CoVs) distintos, de los que 2000 se hospedan en murciélagos. Deben existir muchos más, pero aún no los conocemos. Los murciélagos son buenos hospedadores de virus en general, y de CoVs en particular. No sufren daño al infectarse y los excretan en gran cantidad. Estos CoVs de murciélagos están perfectamente adaptados a sus hospedadores fruto de una co-evolución producida durante milenios. Entre ellos hay un grupo o “linaje” conocido como “SARS-like” que engloba al SARS-1 y al SARS-2 entre otros. Es decir: tanto SARS-1 como SARS-2 pertenecen a un linaje genético de CoVs cuyos reservorios naturales son murciélagos, concretamente Rhinolophinae (murciélagos de herradura). Es lógico pues señalar a éstos como el origen de ambos SARS.

Ahora bien, SARS-1 y SARS-2 se han detectado sobre todo en humanos. Del primero se ha podido trazar su origen hasta el murciélago que actúa de reservorio natural y se conoce bastante bien qué pudo ocurrir para que saltara a los humanos. Del segundo, aún no.

 

2. SARS-1: antecedente de SARS-2

¿Qué sabemos del SARS-1? Pues 1) que es un “primo hermano” genéticamente hablando del SARS-2 y 2) que eclosionó en 2001 en Guandong, al sur de China, en un mercado “mojado” enorme que hay en esa ciudad. En estos mercados se juntan una gran diversidad de animales vivos y se sacrifican allí mismo. Dicen que en China comen “cualquier cosa que tenga cuatro patas y no sea una mesa y cualquier cosa que tenga alas y no sea un avión”. Detrás de estos mercados está el tráfico de animales salvajes. Al mercado llegan animales traídos a veces de zonas lejanas. Y allí se reúnen, se sacrifican, se venden y se consumen. ¡Una fiesta para los virus emergentes! Se ha visto que la incidencia de ciertos CoV en roedores silvestres aumenta a medida que se suceden etapas en el camino desde la captura en su hábitat hasta el mercado. El estrés que sufren en ese tránsito puede provocar más infecciones.

En concreto, los murciélagos reservorio del SARS-1 viven en Hunan, al norte de Guandong. Se ha trazado todo el proceso que dio lugar a SARS-1 desde el origen en las cuevas de Hunan hasta el mercado de Guandong (pero no vayan a pensar que esto es normal: es muy extraordinario saber cuándo y dónde se originó un virus,; de la inmensa mayoría de los virus no conocemos su origen ni por asomo). Lo que es muy relevante es que conocemos el origen del “primo hermano” del SARS-2. Y la lógica nos lleva a pensar que si eso pasó una vez con SARS-1, pudo perfectamente volver a pasar 20 años después con SARS-2. Vamos pues a examinar esta hipótesis, que propone un origen natural para el virus SARS-2. Para ello hay que tener presente la geografía de China: Wuhan está en el centro de China, provincia de Hubei. La prov. de Hunan linda al sur con Hubei.

Los murciélagos reservorios de los CoV “SARS-like” no viven en Wuhan. Ni siquiera en Hubei. Viven más al sur (en Hunan y provincias más al sur de China, pero también en Vietnam, Laos, Myammar…).

 

3. Wuhan y el SARS-2

¿Cómo llegó el virus SARS-2 hasta Wuhan? ¿En un murciélago? ¿En un ser humano infectado? ¿En otro animal? ¿Y qué papel tuvo el famoso mercado de Wuhan? ¿Es cierto que fue la “zona cero” de la pandemia? Vamos por partes:

I) El mercado de Wuhan: No es cierto que este mercado fuera el origen de la pandemia, ni siquiera fue el lugar donde se detectaron los primeros casos. El primer caso detectado (diciembre de 2019) no pisó el mercado en su vida. Como tampoco tuvieron vinculación con el mercado más de 1000 casos detectados en las primeras fases de la epidemia. En el mercado hubo casos, si, pero ni fueron los primeros ni los únicos. El origen no estaba allí. Estudios de evolución molecular sugieren que las variantes genéticas “ancestrales” del SARS-2 no estaban en Wuhan, sino en lugares más al sur de China (estos estudios, publicados en un artículo en PNAS, han recibido críticas). Varios estudios filogenéticos y de evolución del virus mediante calibrado de un “reloj molecular” sugieren que el ancestro común de SARS-2 pudo surgir entre septiembre y diciembre de 2019. El primer paciente fue detectado el 1 de diciembre. Es decir, mucho antes de los casos detectados en el mercado de Wuhan. Hay evidencia más que suficiente para descartar al mercado como origen. Entonces… ¿de donde salió en SARS-2? Sigamos con la hipótesis del origen natural…

II) Sur de China: ¿Está el origen en otras provincias al sur de Wuhan (ej: Hunan) donde viven murciélagos de herradura? Si fuera así ¿por qué no se detectaron casos allí primero? Puede que no sea tan fácil reconocer los primeros casos… Hay estudios que sugieren que los “saltos” (“spillover”) de CoV de murciélagos a humanos no son tan infrecuentes. En Hunan un 3% de la gente tiene anticuerpos frente a un CoV (no relacionado con SARS-2) presente en murciélagos locales. Esto significa que un % relevante de la población ha estado expuesta y se ha infectado con ese CoV. Esto podría indicar que estos saltos de animal a humano se dan con frecuencia, si bien ese CoV no parece haber generado brotes de enfermedad…O quizá sí: a veces es difícil reconocer un brote: ¿Cuántas neumonías, por ejemplo, quedan en los hospitales sin diagnosticar el agente etiológico? Para cuando se detecta un primer caso, el virus ha podido estar circulando ya un tiempo.

 

4. ¿Qué nos dicen las secuencias?

Está claro que la naturaleza se basta y se sobra para producir virus de este tipo. Pero el SARS-2 tiene dos características que lo diferencian y lo han convertido en pandémico: 1) su alta capacidad de transmitirse entre humanos (HxH) y 2) su habilidad para pasar desapercibido por su alta capacidad de contagiarse por a- y pre-sintomáticos. Todo ello nos indica una alta adaptación humanos ¿Qué nos dicen los estudios de secuenciación genética acerca de estas características? Se ha comparado la divergencia genética existente entre los diferentes virus SARS (1 y 2) detectados en los primeros 3 meses de sus respectivas epidemias. Las secuencias de SARS-1 fueron mucho más divergentes que las de SARS-2. ¿Esto qué supone? Pues supone que el SARS-1 fue detectado en momentos muy tempranos de su adaptación a humanos, lo que explicaría esa mayor divergencia. Ello permitió ver “toda la película” de esa adaptación. Pero del SARS-2 nos hemos perdido esa película. Ya hemos visto que el SARS-2 pudo haber estado circulando tiempo antes de la detección del primer caso, y ello podría explicar esta ausencia de datos sobre la adaptación a humanos. Simplemente, se tardó más en identificar. Otra forma de explicarlo sería que el SARS-2 se “pre-adaptó” en algún reservorio animal antes de “saltar” a humanos. Se han propuesto algunos hospedadores intermediarios, como el pangolín, pero no hay evidencia sólida al respecto. La tercera posibilidad es que esa adaptación no sea natural sino “forzada” en un laboratorio, es decir, que el origen del SARS-2 no sea natural, sino artificial.

Examinemos más en detalle esta hipótesis. En el podcast también mencionan un estudio empleando modelos tridimensionales simulados en un ordenador, de la interacción de la proteína “S” de la espícula del virus SARS-2 con el receptor celular (ACE) de diferentes especies animales. Esta simulación concluye que, de todas las especies analizadas, la mejor interacción ocurre con el receptor humano, lo cual sugiere de nuevo una gran adaptación del virus al ser humano. ¿Es esta gran adaptación “natural” o es fruto de la mano del hombre? Una cuestión relevante más: en la proteína “S” del virus se ha encontrado un “motivo” (una serie de residuos aminoácidos con características peculiares) que solo ha sido encontrado en la región homóloga de unos virus “SARS-like” en pangolines. Ese “motivo” contiene un “sitio de clivaje (rotura) por furina”. La furina es una proteasa presente en las células de muchos organismos. Este sitio parece facilitar bastante la interacción con el ACE y la infección de las células humanas. Entre los CoV es conocida su capacidad de recombinar, o sea, de adquirir/intercambiar segmentos de sus genomas. Algún virus del linaje “SARS-like” (el “abuelo” del SARS-2 y de los CoV de pangolín) en su evolución podría haber adquirido esa región.

La cuestión es si estos cambios son naturales o los ha introducido el hombre mediante manipulaciones en un laboratorio. El podcast señala que no se puede excluir ninguna de las 2 posibilidades hoy por hoy con la ciencia en la mano. Sin embargo, los expertos también señalan que “es muy improbable” que este virus haya sido fabricado directamente por la mano del hombre. De hecho, hay mucha evidencia en contra de esta hipótesis: Por un lado, está el hecho de que en el genoma del SARS-2 no hay huella alguna que permita sospechar que no tiene un origen natural. Las manipulaciones genéticas de virus son posibles, desde luego, pero dejan huella. En el genoma del SARS-2 no hay señal alguna de manipulación. Por otro lado, si alguien pensó alguna vez crear un virus de estas características para soltarlo deliberadamente, lo hubiera hecho tomando un virus de partida conocido, por ejemplo, el SARS-1. No tiene sentido empezar con un virus desconocido. Hay una tercera posibilidad, y es que el virus no sea resultado de una manipulación deliberada, pero haya podido resultar a partir de un accidente en un laboratorio, un escape, por ejemplo. Si bien esta última posibilidad es algo más plausible que el origen deliberado, ninguna de las dos hipótesis “no naturales” del origen del SARS-2 cuenta con evidencia alguna en su favor, aunque tampoco se pueden descartar formalmente.

 

A lo largo del podcast (y tal y como se refleja en este resumen) se expone la forma en la que el SARS-2 pudo surgir por procesos naturales, sin necesidad de la intervención humana. Está demostrado que el SARS-1 surgió así, y ello es un precedente muy relevante a tener en cuenta para el caso del SARS-2 ¿De la misma forma que ha habido un SARS-1 y un SARS-2 podría haber un SARS-3? Desde luego. Los procesos que conducen al surgimiento de estos virus se relacionan con el cambio global: los efectos de la actividad humana sobre la naturaleza. Como dice P. Daszak, la deforestación por ejemplo, implica desarrollo económico pero tiene un coste ambiental que pagamos no solo en calentamiento global: el precio también incluye pandemias.

Finalmente, hay que señalar que alrededor del origen del SARS-2 hay más incertidumbres que certezas, como queda patente en el podcast y en este resumen he intentado reflejar. Hay que estudiar mejor el pool de CoV “SARS-like” presente en la naturaleza, por ejemplo. Cuanto mejor seamos capaces de explicar el origen de este virus más capaces seremos de prevenir el SARS-3.

 

 

 

 

 

 

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Nuevo coronavirus SARS-CoV-2: Los test diagnósticos y para qué sirve cada uno


Hace unos días escribí un hilo en Twitter comentando lo básico acerca de los métodos diagnósticos de COVID-19. El hilo ha tenido una gran repercusión, por lo que creo que puede ser útil reproducirlo en este blog.

 

Parece que hay cierta confusión con las técnicas de diagnóstico y vigilancia de #COVID19. Voy a intentar explicarlo un poco. Abro hilo

Conviene empezar explicando algunas cosas: por lo general hay dos tipos de tests, o pruebas de laboratorio:

  1. Las que detectan el patógeno, en este caso el virus, o elementos propios de éste, como su genoma.
  2. Las que detectan anticuerpos que reaccionan frente al virus.

Las primeras pueden ser virológicas (aislamiento en cultivo), antigénicas (detección de antígenos del virus) o moleculares (detección del genoma del virus). Las segundas se conocen como “pruebas serológicas” porque se basan en la detección de anticuerpos en suero.

Entre las primeras, las más empleadas son las moleculares, por lo que en adelante nos centremos en éstas. Las famosas “PCR” (reacción en cadena de la polimerasa) pertenecen a esta categoría. Hay muchas otras, pero las PCR presentan tantas ventajas que dominan en el diagnóstico.

Las segundas (serológicas) son muy variadas en forma, pero para lo que nos interesa aqui podemos distinguir dos: el ELISA y la IC (inmunocromatografía), ésta última es uno de los “tests rápidos” de los que tanto se habla.

Por cierto, “Test rápido” es una denominación poco afortunada: hay muchos tests “rápidos”, que emplean muchos formatos, y que sirven para detectar anticuerpos (son “serológicos”) o virus (concretamente antígeno vírico). Por ahora no nos metemos en este tema.

De momento quedémonos con esto:

  1. La PCR (y tests análogos) detectan genoma del virus, y por lo tanto INFECCIÓN ACTIVA.
  2. Las pruebas serológicas detectan ANTICUERPOS, y por lo tanto reacción inmune frente al virus. Detecta que el virus ha infectado al individuo muestreado.

Además, hay otra cosa importante que hay que saber: una PCR positiva no implica necesariamente que el indivíduo contagie. Para eso se necesita un virus INFECCIOSO. Una PCR positiva puede provenir de restos del virus, o de virus neutralizados por anticuerpos, que no infectan.

Y si no infectan, no contagian. En conclusión NO TODAS LAS PCR POSITIVAS CORRESPONDEN A UNA FASE CONTAGIOSA DE LA INFECCIÓN.

Esto puede verse en el esquema que he preparado al efecto para el COVID19, basado en datos de estudios reales (ver referencias al final):

Curso infección COVID19

Esta figura representa el curso de una infección leve por SARS-CoV-2. Por un lado, la línea azul representa la carga de ARN viral presente en muestra nasofaríngea. La parte de la curva que queda por encima del “umbral de infección” (carga viral “infecciosa”= carga necesaria para que se produzca un contagio) señala el período en que el indivíduo puede transmitir el virus a otras personas. Por otro lado, la línea roja representa la evolución de los anticuerpos totales en suero. Se distinguen 4 fases (números en círculo amarillo) en función del riesgo de transmisión. Combinando PCR y tests de anticuerpos es posible distinguir estas 4 fases (Fuente: elaboración propia sobre datos publicados: ver referencias al final del post)

En este esquema puede verse que empleando PCR y una técnica serológica podemos clasificar a los indivíduos en 4 categorías con diferentes niveles de riesgo de contagio: 1) naïve; 2) Infectados tempranos; 3) infectados tardíos y 4) recuperados. (ACLARACIÓN: este esquema representa a los casos leves o asintomáticos, los casos clínicamente más graves tienen otras consideraciones que no vamos a abordar en este hilo).

Los casos asintomáticos y leves tienen gran importancia epidemiológica, pues son los que más contribuyen a la transmisión del virus. La atención sanitaria se ha centrado mucho en los casos graves, pero el control de la pandemia pasa por controlar los asintomáticos y leves.

Por ello ahora cobra una importancia inusitada el empleo de los dos tipos de técnicas, serológicas y moleculares. Hay aún lagunas y cuestiones técnicas que resolver, pero está claro que tenemos que emplear ambas estrategias para controlar esta enfermedad.

Se me olvidó decir que el contagio se produce en una ventana concreta de la infección. varios estudios señalan que es desde 2 dias antes a aproximadamente una semana después del incio de los síntomas (en los casos leves).

 

Por último, algunas referencias de la bibliografía empleadas en este hilo:

Mizumoto, K. et al, (2020). Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Euro Surveill. 2020;25(10):pii=2000180.

Bai, Y., et al. Presumed Asymptomatic Carrier Transmission of COVID-19. JAMA (2020). https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.10.2000180.

Aguilar, J. et al. Investigating the Impact of Asymptomatic Carriers on COVID-19 Transmission medRxiv 2020.03.18.20037994; doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.18.20037994

He, X. et al. Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19. medRxiv 2020.03.15.20036707; doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.15.20036707.

Wölfel, R., Corman, V.M., Guggemos, W. et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x

Zhao, J.  Jr et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019. medRxiv 2020 doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.02.200301895

Zhang, W. et al. Molecular and serological investigation of 2019-nCoV infected patients: implication of multiple shedding routes, Emerging Microbes & Infections (2020) 9:1, 386-389, DOI: 10.1080/22221751.2020.1729071.

Wu LP, et al. Duration of antibody responses after severe acute respiratory syndrome. Emerg Infect Dis. 2007;13(10):1562–1564. doi:10.3201/eid1310.070576.

Bao, L. et al Reinfection could not occur in SARS-CoV-2 infected rhesus macaques. BioRxiv March, 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.13.99022.Okba, N.M.A. et al. SARS-CoV-2 specific antibody responses in COVID-19 patients. MedRxiv, March 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.18.20038059.

Corman, V et al. Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR. Euro Surveill. 2020;25(3):pii=2000045. https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.3.2000045

 

 

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Nuevo coronavirus SARS-CoV-2: La importancia de las grandes instalaciones científicas de los Organismos Públicos de Investigación – El papel del CISA


Siguiendo el tema del post anterior, hoy recogemos una nota firmada por el autor de este blog, que fue publicada el 4 de abril en la web de la Asociación de Personal Investigador de los Organimos Públicos de Investigación (OPI) del Estado, InvestOPI, sobre la importancia de las grandes instalaciones científicas de los OPI en crisis como la que estamos viviendo por la pandemia de COVID-19. Instalaciones como el Laboratorio de Alta Seguridad Biológica del CISA (Centro de Investigación en Sanidad Animal) se revelan clave en situaciones de grave riesgo sanitario para la población. A continuacín reproducimos el texto de dicha nota, cuya ubicación original puede encontrarse en este enlace.

La importancia de las grandes instalaciones científicas de los OPIS: el INIA ante el COVID-19

En la situación actual debida a la pandemia de COVID-19  se pone de manifiesto la importancia de los laboratorios de alta seguridad biológica para luchar contra las enfermedades de grave impacto sanitario y económico. En España, la mayor de estas instalaciones está en el CISA (INIA). Esta instalación está desarrollando un importante papel en la lucha frente a esta grave enfermedad.

En un mundo globalizado existen riesgos sanitarios inherentes a la alta movilidad de personas y mercancías, y que es necesario gestionar. Entre ellos está la emergencia periódica de nuevos patógenos que amenazan la salud humana y la sanidad animal, propagándose a gran velocidad. En este contexto es cada vez más necesario investigar sobre los nuevos patógenos emergentes que amenazan la salud y seguridad humana, el suministro de alimentos (seguridad alimentaria) de origen animal a la población, y la conservación del medio ambiente, y hacerlo de forma segura. Para ello existen laboratorios de alta seguridad biológica donde se pueden manejar virus y otros agentes infecciosos de enorme impacto económico y sanitario en condiciones seguras.

El Centro de Investigación en Sanidad Animal (CISA) es la mayor instalación de alta seguridad biológica existente en España y pertenece al Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria y Alimentaria (INIA), un Organismo Público de Investigación del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades. Esta instalación, situada en Valdeolmos (Madrid) tiene cerca de 11.000 m2 de espacio de alta biocontención, distribuidos en laboratorios y animalarios que cuentan con todas las medidas de bioseguridad necesarias para manejar patógenos de clase 3 (OMS) y clase 4 (OIE) con total seguridad.

Imagen: Técnicos de la Instalación de Alta Seguridad Biológica del CISA procesando las muestras para someterlas a un análisis de detección de genoma del SARS-CoV2 por PCR.

El Centro desarrolla proyectos de investigación y servicios a entidades tanto públicas como privadas, en el ámbito de las enfermedades infecciosas de grave impacto económico y sanitario, muchas de ellas zoonosis que afectan tanto a animales como a humanos. El personal científico y técnico que trabaja a diario en el CISA está entrenado y preparado para dar respuesta a crisis sanitarias como la actual pandemia de COVID-19. En el CISA hay grupos con gran experiencia y equipos necesarios para trabajar en diagnóstico virológico masivo, algo que se ha revelado de gran utilidad para controlar la transmisión del virus SARS-CoV-2 causante del COVID-19. En la actualidad se están analizando 300 muestras diarias por PCR para detección del genoma del SARS-CoV-2 en muestras de personal de riesgo (SAMUR-Protección civil, policía, bomberos…)  en servicio en Madrid, uno de los “puntos calientes” de esta pandemia. Del mismo modo, los diferentes grupos de virólogos del CISA están contribuyendo a buscar soluciones  terapéuticas (estudios de eficacia de antivirales) y diagnósticas (desarrollo e implementación de técnicas de detección del virus, su genoma, o anticuerpos específicos) que una vez comprobada su funcionalidad podrán ponerse en servicio para poder controlar la pandemia y mitigar sus efectos en la población. Además, el CISA cuenta con instalaciones y personal de animalario bajo condiciones de alta seguridad biológica que son esenciales para las pruebas de eficacia en modelos animales de las vacunas que se están desarrollando en España frente a esta infección. En la actualidad tres grupos de investigación del CSIC, que no cuenta con este tipo de instalaciones, comenzarán pronto a trabajar en proyectos dirigidos a desarrollar diferentes tipos de vacunas frente a COVID-19.

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Nuevo coronavirus SARS-CoV-2: El Centro de Investigación en Sanidad Animal del INIA inicia el análisis de muestras para la detección precoz del COVID-19


El Centro de Investigación en Sanidad Animal del INIA comenzó el día 25 de marzo a realizar PCR para diagnóstico de COVID-19 en muestras de personal de servicios esenciales del Ayuntamiento de Madrid, bajo la coordinación del Instituto de Salud Carlos III. Reproducimos el texto que ha sido publicado recientemente en la página web del INIA para informar de esta actividad. Se puede descargar como pdf en el siguiente enlace.

trabajo en cabina CISA COVID19

Trabajo en cabina de bioseguridad de clase 2 para el tratameinto de muestras para análisis de COVID19 por PCR en uno de los laboratorios de la instalación de alta seguridad biológica del CISA


Madrid, 27 de marzo de 2020

El Centro de Investigación en Sanidad Animal (CISA) es un centro perteneciente Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria y Alimentaria (INIA) ubicado en Valdeolmos (Madrid). Se dedica a la investigación y vigilancia para la prevención, el diagnóstico y el control de enfermedades transmisibles animales, ocupándose esencialmente de las enfermedades infecciosas emergentes, re-emergentes y transfronterizas de impacto económico y sanitario que pueden causar tanto restricciones en el comercio ganadero como repercusión en la salud pública o la seguridad alimentaria. El CISA es laboratorio de referencia de la Unión Europea para la peste porcina africana y centro de referencia de la FAO para la misma enfermedad. Está dotado de una instalación singular de alta seguridad biológica de niveles 3 (OMS) y 4 (OIE) y de personal muy especializado y con gran experiencia en análisis virológico por PCR a gran escala. En coordinación con las autoridades competentes, el CISA ha comenzado desde el miércoles 25 de marzo a realizar los análisis para la detección precoz por PCR del virus SARS-CoV2 causante de Covid-19, con una capacidad de 300 pruebas al día dando los resultados en 24 h. Los análisis se realizan al personal especialmente expuesto que se encuentra en los operativos de servicios esenciales del Ayuntamiento de Madrid, Policía, Samur, Protección Civil, Bomberos, etc. El operativo de CISA mueve un total de 23 personas, existiendo además hasta 20 suplentes más del propio Centro y una lista de voluntarios del INIA. Todos ellos están preparados para realizar turnos o sustituciones en el momento que se precise, de modo que el trabajo no cese en las próximas semanas. Al realizarse los análisis en una instalación de bioseguridad se manipulan las muestras originales sin riesgo y con las máximas garantías. La técnica empleada es una PCR en tiempo real, validada y recomendada por la OMS y también recomendada por el Laboratorio de Referencia (ISCIII). Es una técnica relativamente rápida que no se debe confundir con los llamados “test rápidos” que son de otra naturaleza muy distinta. La técnica ha sido montada y adaptada en el CISA con materiales y reactivos originales (no incluidos en ningún kit), más económicos y que evitan consumir los kits de PCR comerciales tan necesarios actualmente en los hospitales. Su sensibilidad y eficacia ha sido comprobada durante las pruebas que se han realizado en los días previos a la llegada de las primeras muestras. Todos los reactivos han sido adquiridos por el CISA con fondos puestos a disposición por el INIA. La información proporcionada por estos análisis realizados en el CISA puede ser muy útil para gestionar al personal involucrado en el control de la pandemia, evitando contagios y ayudando a contener la enfermedad. Hay que tener en cuenta que cada PCR puede evitar una cadena de transmisión, y que muchas personas pueden estar infectadas sin manifestar síntomas, por lo que su identificación es crucial.

Contacto: Prensa@inia.es

Twitter @INIA_es

 

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Coronavirus SARSCoV-2 (COVID-19): ¿Debemos preocuparnos?


Tras un periodo de inactividad, vuelve este blog a tratar temas relacionados con los virus emergentes y el cambio global. En este post trataremos acerca del nuevo coronavirus surgido en China causante de una enfermedad respiratoria grave que se ha extendido a 50 países y ha causado más de 82.000 casos y cerca de 3.000 muertes en un plazo de dos meses, es decir, va camino de ser pandémico. En esta situación muchas personas se preguntan si deben preocuparse. Intentaremos contestar esa pregunta con la ciencia en la mano.

Ya lo tenemos encima, el nuevo coronavirus denominado SARSCoV-2 (causante de la enfermedad denominada COVID-19) ha cruzado fronteras, atravesado continentes y se acerca rápidamente a la categoría de pandemia (recordemos: pandemia no necesariamente implica “enfermedad grave” sino enfermedad -grave o leve- que se extiende por amplios territorios y afecta a un alto porcentaje de la población). En la actual situación de exceso de información –incluyendo dosis preocupantes de desinformación- desde aquí no queremos desde luego interferir con la información fiable que dan las fuentes oficiales, que recomendamos seguir y que indicamos a continuación:

-          En España el Ministerio de Sanidad a través del Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias (CCAES): https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov-China/home.htm

-          A nivel internacional, la Organización Mundial de la Salud: https://www.who.int/es/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019

-          El Centro Europeo de Control y Prevención de Enfermedades (ECDC): https://www.ecdc.europa.eu/en/novel-coronavirus-china

-          La Universidad Johns Hopkins tiene una web donde se recogen los casos declarados en el mundo en tiempo real y se ubican en un mapa: https://gisanddata.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd40299423467b48e9ecf6

En este y previsiblemente en sucesivos posts vamos a tratar más bien acerca de las dudas que tiene la gente de a pie sobre esta enfermedad, dudas alimentadas a menudo por bulos que han surgido y que corren por ahí. Hay dos preguntas que reiteradamente me hacen amigos y familiares: una tiene que ver con si debemos preocuparnos sobre esta alerta sanitaria y otra (normalmente la hacen detrás de la primera) es ¿de donde ha salido este virus? (sugiriendo más o menos explícitamente un origen conspiranoico a cuál más imaginativo). Vamos por partes. Este post intentará contestar a la primera pregunta. La segunda la dejamos para un próximo post, aunque encontrarán claves para responder a esa pregunta leyendo un post publicado en 2012, y que encontrarán en el siguiente enlace: http://www.madrimasd.org/blogs/virusemergentes/2012/07/

¿Debemos preocuparnos?

Efectivamente, debemos preocuparnos. Se trata de una alerta sobre una enfermedad respiratoria altamente contagiosa que se ha extendido con rapidez y que puede ser mortal en un porcentaje de casos relativamente bajo pero significativo. Pero preocuparse es una cosa y entrar en pánico es otra. Está claro que esta epidemia va a afectar en mayor o menor grado nuestra vida durante un tiempo. La economía se va a resentir (de hecho lo ha hecho ya), la actividad diaria normal puede verse igualmente afectada por restricciones en la movilidad de personas, es posible que haya que cancelar eventos multitudinarios (ya se canceló el World Mobile Congress en Barcelona, y están en peligro nada menos que las Olimpiadas de Japón. Igualmente peligran otros eventos deportivos o espectáculos que congregan masas), puede que haya restricciones para viajar a determinados destinos, y desde luego la actividad comercial va a verse ralentizada durante un tiempo.

En cuanto a la salud, hay que pensar que para evitar el riesgo de adquirir la infección será importante seguir las recomendaciones de las autoridades sanitarias en cada momento. Medidas de higiene básica y evitar hacinamientos y lugares con una elevada densidad de personas son medidas elementales que pueden ser muy eficaces para evitar difundir la enfermedad. Aquí hay que insistir en que se atiendan las recomendaciones de las autoridades sanitarias en cada momento, pues el riesgo puede ir variando. Infórmense en los medios habituales o en los enlaces provistos anteriormente.

Suelo recordar al llegar a este punto que lo que cabe esperar es algo parecido a lo que ocurrió en 2009 con la pandemia de gripe H1N1 (mal llamada “gripe porcina”), y suele sorprenderme la reacción de la gente, que no se acuerda en absoluto de aquella pandemia, hace tan solo 11 años. Pues sí, en sus prolegómenos hubo dudas como ahora, e incluso pánico en determinados momentos. También hubo bulos, desinformación, confusión, etc (¿recuerdan la compra de millones de dosis de “Tamiflú” y de vacunas por parte de gobiernos, lo que originó el bulo de que aquella pandemia la habían creado las industrias farmacéuticas para lucrarse?) Aquella pandemia no fue inocua: produjo un considerable número de casos (decenas de millones) y entre 150.000 y varios cientos de miles de muertes, según el CDC (https://espanol.cdc.gov/enes/flu/pandemic-resources/2009-h1n1-pandemic.html), y después se hizo endémica, constituyendo actualmente una de las cepas que causan la gripe estacional que vuelve cada año. De hecho, actualmente, si nos vacunamos de la gripe, nos estamos inoculando una cepa derivada de aquella cepa pandémica H1N1.  Pues bien, la pandemia pasó y la gente se olvidó. Así de flaca es la memoria humana. Cabe por tanto esperar que con esta alerta por el coronavirus SARSCoV-2 pase algo parecido: mucho ruido ahora y olvido dentro de unos meses. Ojalá.

Es difícil decir cual es el riesgo para la salud de la población en este momento. Se sabe que la infección es más grave en los grupos de edad superior a los 60 años (y crece considerablemente en los mayores de 80 años) especialmente si están debilitados por otras enfermedades de base. Hay por tanto que poner especial énfasis en proteger a estas personas. También se sabe que la gran mayoría de las infecciones son leves e incluso se cree que hay muchas infecciones asintomáticas, lo cual reduciría considerablemente la tasa de mortalidad efectiva (la observada, “CFR” o “case-fatality ratio”, porcentaje de muertes sobre casos confirmados, está en alrededor de un 2% actualmente), pero también conlleva el riesgo de contagio “silencioso” por parte de personas que no manifiestan síntomas, complicando mucho el control de la enfermedad. En definitiva: sí hay que preocuparse pero no debemos entrar en pánico. Debemos tomar conciencia del riesgo para poder tomar medidas de prevención que en gran parte dependen de nuestro comportamiento. Se pueden mitigar notablemente sus efectos si se mantienen algunas medidas básicas y, sobre todo, se mantiene la calma.

 

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