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Sobre la capacidad de cambio del SARS-COV2, la formación de serotipos y la posibilidad de evasión de la respuesta inmune

En este tercer post de una serie basada en hilos publicados anteriormente en Twitter, se exponen algunas limitaciones que condicionan los cambios que el SARS-COV2 debe sufrir para evadir la respuesta inmune que se desarrolla durante la infección. Fue publicado el 28 de febrero.

Se viene produciendo una sucesión de noticias preocupantes sobre la aparición de nuevas mutaciones en el SARS-CoV2 con consecuencias nefastas: mayor virulencia, mayor transmisibilidad, escape de la inmunidad, ineficacia de las vacunas, reinfección generalizada, etc. Aunque ya hemos puesto de manifiesto en muchas ocasiones que 1) la mayoría de estas mutaciones no tiene consecuencias sobre el curso de la pandemia y 2) sobre las preocupantes (“VOC, variants of concern”) harían falta más estudios para llegar a algunas conclusiones que sin duda necesitan mayor fundamento científico.

A pesar de ello, el “ruido” acerca de las nuevas variantes no cesa. Por eso, en este post voy a intentar aportar una perspectiva de virología “clásica” que en mi opinión se está soslayando en este debate. Esto es importante porque, en contra de la opinión generalizada, viene a indicar que las mutaciones actuales y futuras del SARS-COV2 pueden modular algunas de sus características, pero, al menos a corto plazo no van a cambiar esencialmente su comportamiento (que ya de por sí es muy dañino para el ser humano).

¿Y cual es ese “argumento virológico”?¿qué nos hemos perdido hasta ahora que no se haya dicho ya? Pues dos cosas muy simples:

1  No todos los virus evolucionan de la misma forma.

2 El sistema inmune no actúa igual frente a todos los virus.

Empezamos con la parte 1:

1. No todos los virus evolucionan de la misma forma.

El SARS-CoV2 pertenece a la familia taxonómica de los coronavirus (“Coronaviridae“). Dentro de esta familia hay géneros (alfa, beta, …). Los SARS-CoV (1 y 2) pertenecen al género beta, tipo B (ahora conocidos como “sarbecovirus“).

Filogenia de los coronavirus. Los coronavirus SARS (1 y 2) pertenecen al género beta, tipo B, señalados en verde en la figura (Fuente: Jaiswal N.K., Saxena S.K. (2020) Classical Coronaviruses. In: Saxena S. (eds) Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Medical Virology: From Pathogenesis to Disease Control. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-15-4814-7_12).

Ya sé que todo esto les parece un rollo a muchos. Pero es que es CAPITAL por una razón: Muchas características funcionales y evolutivas de los virus guarda estrechas semejanzas entre los más relacionados taxonómicamente, y puede diferir mucho entre los menos relacionados. O dicho de otra forma: de lo que ya se sabe acerca de otros coronavirus se pueden sacar algunas conclusiones respecto a lo que se puede esperar del SARS-CoV2. Aqui quiero subrayar una cosa que es importante retener para lo que vamos a exponer más adelante: por lo general LOS CORONAVIRUS NO FORMAN SEROTIPOS.

Luego veremos por qué es importante esta observación. Antes de que se me echen encima los tikis-mikis, tengo que aclarar que he dicho “por lo general”: hay una excepción notable a esta regla. Se trata del virus de la bronquitis infecciosa aviar (IBV). El IBV es un gammacoronavirus, poco relacionado con los sarbecovirus (véase la imagen anterior). Es peculiar porque a diferencia de los otros coronavirus, si forma serotipos. Fue el primer coronavirus descubierto. Hay vacunas no muy eficaces precisamente por la intensa variación genética del virus.

Establecida la excepción, nos quedamos con la regla: “LOS CORONAVIRUS NO FORMAN SEROTIPOS” ¿Quiere esto decir que el SARS-CoV2 no va a formar serotipos? No, pero es una indicación muy fuerte de que no es fácil que lo haga.

Antes de seguir adelante, conviene definir qué es un serotipo: he encontrado esta definición, y me parece correcta: “Un serotipo es un tipo de microorganismo infeccioso clasificado según los antígenos que presenta en su superficie celular”. O dicho de otra forma, es una “variante” de un microorganismo que es distinguible de otras variantes de la misma especie mediante el uso de antisueros específicos (=serología). Por ejemplo, el virus de la polio es una especie vírica que presenta 3 variantes distinguibles serológicamente=serotipos. Ya que estamos hablando del virus polio, aprovecho para decir que pertenece a la familia “picornaviridae”, y que en esta familia la formación de serotipos es muy generalizada. Como dije antes, hay familias de virus donde es común la formación de serotipos y familas donde no. Luego veremos por qué.

Otra cosa importante respecto a los serotipos: ¿como se forman? Cada virus tiene un conjunto de estructuras en su superficie, que llamamos “determinantes antigénicos” (DA). Normalmente hay varios DA en cada partícula vírica. Estos DA suelen ser estructuras expuestas en la superficie de los virus, de fácil acceso a los anticuerpos (Ac) que forman parte de la respuesta inmune que se genera durante la infección. Como es bien sabido, todos los virus mutan. Unos más que otros. Puede ocurrir que algunas mutaciones modifiquen los DA de forma que afecten su reconocimiento por parte de los Ac. Sin embargo, normalmente son necesarias varias mutaciones para abolir el reconocimiento de un virus por parte de los Ac generados durante la infección ¿por que? Pues porque suele haber no uno, sino varios DA en cada partícula vírica. Incluso para abolir el reconocimiento de un solo DA a menudo se requieren varias mutaciones en ese sitio. Se puede decir que normalmente UNA SOLA MUTACIÓN NO ES CAPAZ DE ABOLIR EL RECONOCIMIENTO INMUNOLÓGICO DE UN VIRUS. La idea a destacar aqui es que LA RESPUESTA INMUNE ES REDUNDANTE. Y lo es en muchos aspectos. Existe otro mecanismo complementario y no solapante con el reconocimiento por parte de Ac, que es el reconocimiento por parte de la respuesta celular. De ello hablaremos después.

Continuando con la pregunta anterior (¿como se forman los serotipos?) ya habrán podido imaginar que tiene que ver con las mutaciones: bajo una fuerte presión del sistema inmune humoral (los Ac) se pueden seleccionar variantes que acumulan mutaciones en sus DA. Cuando las mutaciones cambian lo suficiente la estructura de TODOS los DA de la superficie del virus, estamos ante un NUEVO SEROTIPO de ese virus. Esto ocurre en ALGUNOS VIRUS, pero no en TODOS LOS VIRUS. Y ocurre por GRUPOS: hay familias de virus donde esta forma de “evolución” evadiendo la respuesta humoral es común (ej picornavirus, reovirus, orthomyxovirus, etc) y familias donde esto es excepcional (ej flavivirus, coronavirus, bunyavirus, etc). ¿Y por qué va por grupos? Porque NO EN TODOS LOS VIRUS ES TAN IMPORTANTE ESCAPAR DE LOS Ac. Y aquí entramos en la parte 2 de nuestro argumento:

2 El sistema inmune no actúa igual frente a todos los virus.

Antes de explicar esta parte del argumento voy a recordar muy brevemente y de forma muy simplificada que frente a una infección el sistema inmune adaptativo despliega dos tipos principales de respuestas, la humoral (mediada por Ac) y la celular (mediada por linfocitos T). De modo muy esquemático podemos decir que la humoral reconoce al patógeno “por fuera” y la celular “por dentro”. Ambas despliegan mecanismos para deshacerse de los agentes infecciosos, que son distintos y no solapan. De hecho coexisten, interactúan y están coordinados.

En esta revisión–> “Antiviral antibody responses: the two extremes of a wide spectrum”, firmada por Rolf Zinkernagel, gran inmunólogo y Premio Nobel de Medicina en 1996 (precisamente por desentrañar los mecanismos del reconocimiento antigénico por parte de la inmunidad celular), se afirma que de un modo muy general se puede considerar que la respuesta inmune frente a los virus se mueve entre dos extremos de un amplio espectro: A un lado estarían los virus “muy citopáticos” y al otro los virus “poco (o nada) citopáticos”. Los primeros causan infecciones agudas. Los segundos crónicas y persistentes. Los primeros son controlados principalmente por la respuesta de Ac, los segundos, por la respuesta celular.

Por supuesto, en la realidad nada es “tan blanco o negro”. Cada uno de los virus existentes se situarían en una determinada posición entre esos dos extremos. La mayoría tienen ambos componentes, agudo/crónico o persistente, pero con diferente peso. Dependiendo de ese balance, adquirirá una mayor importancia la respuesta humoral o la celular, aunque como dijimos antes, ambas se ponen en marcha de forma coordinada y simultánea. Teniendo este argumento en cuenta, resulta que la CAPACIDAD DE FORMACIÓN DE SEROTIPOS está muy relacionada con el tipo de respuesta inmune que predomina en el control de la infección: los virus que forman serotipos son principalmente controlados por Ac. Mientras, los que no forman serotipos son controlados PRINCIPALMENTE por otros mecanismos DISTINTOS DE LA INMUNIDAD HUMORAL (Ac) aunque ésta también pueda contribuir, pero no es determinante.

Ya vamos llegando al final del argumento. Recapitulemos: Hemos dicho que los CORONAVIRUS NO FORMAN SEROTIPOS FÁCILMENTE (excepto IBV), lo cual, según el argumento expuesto, indica que la respuesta inmune predominante en su control no sería la HUMORAL SINO LA CELULAR. Específicamente en el caso del SARS-CoV2 hay evidencias muy importantes de que la respuesta celular juega un papel determinante. Cito algunos artículos que lo subrayan:

Por lo tanto, el SARS-CoV2 tiene difícil generar variantes “de escape” (por cierto, el nombre correcto de variante de escape para un virus es SEROTIPO).  No es muy esperable que el SARS-CoV2 acabe formando serotipos (aunque no se puede descartar del todo). Este es el motivo por el que mantengo una postura algo ESCÉPTICA en relación con la capacidad de las variantes del SARS-CoV2 para escapar de la respuesta inmune. No podemos descartar que surja una variante realmente preocupante, y hay que mantener la guardia alta, pero FÁCIL NO ES.

En cualquier caso, el riesgo de que ocurra algo así sería considerable en una situación de alta presión selectiva. En mi opinión esta situación no se da actualmente, pero puede empezar a darse a medida que avance la vacunación y la proporción de vacunados, sumados a los que presenten inmunidad por haber superado la infección natural, empiece a ser relevante respecto al total de la población vulnerable, pero aún así el proceso de formación de serotipos es largo y complejo: han de acumularse muchas mutaciones en posiciones clave. Los serotipos no surgen de la noche a la mañana.

Una reflexión final: la virología clásica ha sido medio olvidada en esta pandemia, en favor de otras disciplinas que a menudo ignoran o no conceden suficiente importancia a un hecho muy básico pero central: el causante de esta situación es un VIRUS. Creo que, como pone de manifiesto este post, desde la virología clásica se puede aportar algo acerca de cómo se comportan los virus y qué se puede esperar de un virus como este.

 

 

 

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¿Qué sabemos del origen del SARS-CoV-2?

El origen del SARS-CoV2, causante de la actual pandemia de COVID-19 es una cuestión que suscita un enorme interés. Hace unos días se publicó un excelente podcast en The Naked Scientist, un popular programa británico de radio, podcast y web de divulgación que se emite desde 1999, en el que los presentadores Chris Smith y Phil Sansom entrevistan durante 1 hora a los mejores especialistas científicos del momento y que destacan por sus estudios en relación con este tema, cuyas publicaciones se citan en el podcast. Pueden escucharlo en el enlace siguiente: https://www.thenakedscientists.com/podcasts/naked-scientists-podcast/where-did-covid-come

 

Para los que no tengan tiempo o tengan dificultades con el inglés, he preparado un resumen que acabo de publicar como hilo de Twitter (https://twitter.com/Virusemergentes/status/1302607754784313344?s=20). Aquí tienen la adaptación de este hilo como post del blog:

 

Este post se centrará en los 4 grandes puntos que se abordan en el podcast, que son:

-          Murciélagos y coronavirus

-          SARS-1: antecedente de SARS-2

-          Wuhan y el SARS-2

-          ¿Qué nos dicen las secuencias?

 

1.      Murciélagos y coronavirus

Se conocen unos 5000 coronavirus (CoVs) distintos, de los que 2000 se hospedan en murciélagos. Deben existir muchos más, pero aún no los conocemos. Los murciélagos son buenos hospedadores de virus en general, y de CoVs en particular. No sufren daño al infectarse y los excretan en gran cantidad. Estos CoVs de murciélagos están perfectamente adaptados a sus hospedadores fruto de una co-evolución producida durante milenios. Entre ellos hay un grupo o “linaje” conocido como “SARS-like” que engloba al SARS-1 y al SARS-2 entre otros. Es decir: tanto SARS-1 como SARS-2 pertenecen a un linaje genético de CoVs cuyos reservorios naturales son murciélagos, concretamente Rhinolophinae (murciélagos de herradura). Es lógico pues señalar a éstos como el origen de ambos SARS.

Ahora bien, SARS-1 y SARS-2 se han detectado sobre todo en humanos. Del primero se ha podido trazar su origen hasta el murciélago que actúa de reservorio natural y se conoce bastante bien qué pudo ocurrir para que saltara a los humanos. Del segundo, aún no.

 

2. SARS-1: antecedente de SARS-2

¿Qué sabemos del SARS-1? Pues 1) que es un “primo hermano” genéticamente hablando del SARS-2 y 2) que eclosionó en 2001 en Guandong, al sur de China, en un mercado “mojado” enorme que hay en esa ciudad. En estos mercados se juntan una gran diversidad de animales vivos y se sacrifican allí mismo. Dicen que en China comen “cualquier cosa que tenga cuatro patas y no sea una mesa y cualquier cosa que tenga alas y no sea un avión”. Detrás de estos mercados está el tráfico de animales salvajes. Al mercado llegan animales traídos a veces de zonas lejanas. Y allí se reúnen, se sacrifican, se venden y se consumen. ¡Una fiesta para los virus emergentes! Se ha visto que la incidencia de ciertos CoV en roedores silvestres aumenta a medida que se suceden etapas en el camino desde la captura en su hábitat hasta el mercado. El estrés que sufren en ese tránsito puede provocar más infecciones.

En concreto, los murciélagos reservorio del SARS-1 viven en Hunan, al norte de Guandong. Se ha trazado todo el proceso que dio lugar a SARS-1 desde el origen en las cuevas de Hunan hasta el mercado de Guandong (pero no vayan a pensar que esto es normal: es muy extraordinario saber cuándo y dónde se originó un virus,; de la inmensa mayoría de los virus no conocemos su origen ni por asomo). Lo que es muy relevante es que conocemos el origen del “primo hermano” del SARS-2. Y la lógica nos lleva a pensar que si eso pasó una vez con SARS-1, pudo perfectamente volver a pasar 20 años después con SARS-2. Vamos pues a examinar esta hipótesis, que propone un origen natural para el virus SARS-2. Para ello hay que tener presente la geografía de China: Wuhan está en el centro de China, provincia de Hubei. La prov. de Hunan linda al sur con Hubei.

Los murciélagos reservorios de los CoV “SARS-like” no viven en Wuhan. Ni siquiera en Hubei. Viven más al sur (en Hunan y provincias más al sur de China, pero también en Vietnam, Laos, Myammar…).

 

3. Wuhan y el SARS-2

¿Cómo llegó el virus SARS-2 hasta Wuhan? ¿En un murciélago? ¿En un ser humano infectado? ¿En otro animal? ¿Y qué papel tuvo el famoso mercado de Wuhan? ¿Es cierto que fue la “zona cero” de la pandemia? Vamos por partes:

I) El mercado de Wuhan: No es cierto que este mercado fuera el origen de la pandemia, ni siquiera fue el lugar donde se detectaron los primeros casos. El primer caso detectado (diciembre de 2019) no pisó el mercado en su vida. Como tampoco tuvieron vinculación con el mercado más de 1000 casos detectados en las primeras fases de la epidemia. En el mercado hubo casos, si, pero ni fueron los primeros ni los únicos. El origen no estaba allí. Estudios de evolución molecular sugieren que las variantes genéticas “ancestrales” del SARS-2 no estaban en Wuhan, sino en lugares más al sur de China (estos estudios, publicados en un artículo en PNAS, han recibido críticas). Varios estudios filogenéticos y de evolución del virus mediante calibrado de un “reloj molecular” sugieren que el ancestro común de SARS-2 pudo surgir entre septiembre y diciembre de 2019. El primer paciente fue detectado el 1 de diciembre. Es decir, mucho antes de los casos detectados en el mercado de Wuhan. Hay evidencia más que suficiente para descartar al mercado como origen. Entonces… ¿de donde salió en SARS-2? Sigamos con la hipótesis del origen natural…

II) Sur de China: ¿Está el origen en otras provincias al sur de Wuhan (ej: Hunan) donde viven murciélagos de herradura? Si fuera así ¿por qué no se detectaron casos allí primero? Puede que no sea tan fácil reconocer los primeros casos… Hay estudios que sugieren que los “saltos” (“spillover”) de CoV de murciélagos a humanos no son tan infrecuentes. En Hunan un 3% de la gente tiene anticuerpos frente a un CoV (no relacionado con SARS-2) presente en murciélagos locales. Esto significa que un % relevante de la población ha estado expuesta y se ha infectado con ese CoV. Esto podría indicar que estos saltos de animal a humano se dan con frecuencia, si bien ese CoV no parece haber generado brotes de enfermedad…O quizá sí: a veces es difícil reconocer un brote: ¿Cuántas neumonías, por ejemplo, quedan en los hospitales sin diagnosticar el agente etiológico? Para cuando se detecta un primer caso, el virus ha podido estar circulando ya un tiempo.

 

4. ¿Qué nos dicen las secuencias?

Está claro que la naturaleza se basta y se sobra para producir virus de este tipo. Pero el SARS-2 tiene dos características que lo diferencian y lo han convertido en pandémico: 1) su alta capacidad de transmitirse entre humanos (HxH) y 2) su habilidad para pasar desapercibido por su alta capacidad de contagiarse por a- y pre-sintomáticos. Todo ello nos indica una alta adaptación humanos ¿Qué nos dicen los estudios de secuenciación genética acerca de estas características? Se ha comparado la divergencia genética existente entre los diferentes virus SARS (1 y 2) detectados en los primeros 3 meses de sus respectivas epidemias. Las secuencias de SARS-1 fueron mucho más divergentes que las de SARS-2. ¿Esto qué supone? Pues supone que el SARS-1 fue detectado en momentos muy tempranos de su adaptación a humanos, lo que explicaría esa mayor divergencia. Ello permitió ver “toda la película” de esa adaptación. Pero del SARS-2 nos hemos perdido esa película. Ya hemos visto que el SARS-2 pudo haber estado circulando tiempo antes de la detección del primer caso, y ello podría explicar esta ausencia de datos sobre la adaptación a humanos. Simplemente, se tardó más en identificar. Otra forma de explicarlo sería que el SARS-2 se “pre-adaptó” en algún reservorio animal antes de “saltar” a humanos. Se han propuesto algunos hospedadores intermediarios, como el pangolín, pero no hay evidencia sólida al respecto. La tercera posibilidad es que esa adaptación no sea natural sino “forzada” en un laboratorio, es decir, que el origen del SARS-2 no sea natural, sino artificial.

Examinemos más en detalle esta hipótesis. En el podcast también mencionan un estudio empleando modelos tridimensionales simulados en un ordenador, de la interacción de la proteína “S” de la espícula del virus SARS-2 con el receptor celular (ACE) de diferentes especies animales. Esta simulación concluye que, de todas las especies analizadas, la mejor interacción ocurre con el receptor humano, lo cual sugiere de nuevo una gran adaptación del virus al ser humano. ¿Es esta gran adaptación “natural” o es fruto de la mano del hombre? Una cuestión relevante más: en la proteína “S” del virus se ha encontrado un “motivo” (una serie de residuos aminoácidos con características peculiares) que solo ha sido encontrado en la región homóloga de unos virus “SARS-like” en pangolines. Ese “motivo” contiene un “sitio de clivaje (rotura) por furina”. La furina es una proteasa presente en las células de muchos organismos. Este sitio parece facilitar bastante la interacción con el ACE y la infección de las células humanas. Entre los CoV es conocida su capacidad de recombinar, o sea, de adquirir/intercambiar segmentos de sus genomas. Algún virus del linaje “SARS-like” (el “abuelo” del SARS-2 y de los CoV de pangolín) en su evolución podría haber adquirido esa región.

La cuestión es si estos cambios son naturales o los ha introducido el hombre mediante manipulaciones en un laboratorio. El podcast señala que no se puede excluir ninguna de las 2 posibilidades hoy por hoy con la ciencia en la mano. Sin embargo, los expertos también señalan que “es muy improbable” que este virus haya sido fabricado directamente por la mano del hombre. De hecho, hay mucha evidencia en contra de esta hipótesis: Por un lado, está el hecho de que en el genoma del SARS-2 no hay huella alguna que permita sospechar que no tiene un origen natural. Las manipulaciones genéticas de virus son posibles, desde luego, pero dejan huella. En el genoma del SARS-2 no hay señal alguna de manipulación. Por otro lado, si alguien pensó alguna vez crear un virus de estas características para soltarlo deliberadamente, lo hubiera hecho tomando un virus de partida conocido, por ejemplo, el SARS-1. No tiene sentido empezar con un virus desconocido. Hay una tercera posibilidad, y es que el virus no sea resultado de una manipulación deliberada, pero haya podido resultar a partir de un accidente en un laboratorio, un escape, por ejemplo. Si bien esta última posibilidad es algo más plausible que el origen deliberado, ninguna de las dos hipótesis “no naturales” del origen del SARS-2 cuenta con evidencia alguna en su favor, aunque tampoco se pueden descartar formalmente.

 

A lo largo del podcast (y tal y como se refleja en este resumen) se expone la forma en la que el SARS-2 pudo surgir por procesos naturales, sin necesidad de la intervención humana. Está demostrado que el SARS-1 surgió así, y ello es un precedente muy relevante a tener en cuenta para el caso del SARS-2 ¿De la misma forma que ha habido un SARS-1 y un SARS-2 podría haber un SARS-3? Desde luego. Los procesos que conducen al surgimiento de estos virus se relacionan con el cambio global: los efectos de la actividad humana sobre la naturaleza. Como dice P. Daszak, la deforestación por ejemplo, implica desarrollo económico pero tiene un coste ambiental que pagamos no solo en calentamiento global: el precio también incluye pandemias.

Finalmente, hay que señalar que alrededor del origen del SARS-2 hay más incertidumbres que certezas, como queda patente en el podcast y en este resumen he intentado reflejar. Hay que estudiar mejor el pool de CoV “SARS-like” presente en la naturaleza, por ejemplo. Cuanto mejor seamos capaces de explicar el origen de este virus más capaces seremos de prevenir el SARS-3.

 

 

 

 

 

 

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Nuevo coronavirus SARS-CoV-2: Los test diagnósticos y para qué sirve cada uno

Hace unos días escribí un hilo en Twitter comentando lo básico acerca de los métodos diagnósticos de COVID-19. El hilo ha tenido una gran repercusión, por lo que creo que puede ser útil reproducirlo en este blog.

 

Parece que hay cierta confusión con las técnicas de diagnóstico y vigilancia de #COVID19. Voy a intentar explicarlo un poco. Abro hilo

Conviene empezar explicando algunas cosas: por lo general hay dos tipos de tests, o pruebas de laboratorio:

  1. Las que detectan el patógeno, en este caso el virus, o elementos propios de éste, como su genoma.
  2. Las que detectan anticuerpos que reaccionan frente al virus.

Las primeras pueden ser virológicas (aislamiento en cultivo), antigénicas (detección de antígenos del virus) o moleculares (detección del genoma del virus). Las segundas se conocen como “pruebas serológicas” porque se basan en la detección de anticuerpos en suero.

Entre las primeras, las más empleadas son las moleculares, por lo que en adelante nos centremos en éstas. Las famosas “PCR” (reacción en cadena de la polimerasa) pertenecen a esta categoría. Hay muchas otras, pero las PCR presentan tantas ventajas que dominan en el diagnóstico.

Las segundas (serológicas) son muy variadas en forma, pero para lo que nos interesa aqui podemos distinguir dos: el ELISA y la IC (inmunocromatografía), ésta última es uno de los “tests rápidos” de los que tanto se habla.

Por cierto, “Test rápido” es una denominación poco afortunada: hay muchos tests “rápidos”, que emplean muchos formatos, y que sirven para detectar anticuerpos (son “serológicos”) o virus (concretamente antígeno vírico). Por ahora no nos metemos en este tema.

De momento quedémonos con esto:

  1. La PCR (y tests análogos) detectan genoma del virus, y por lo tanto INFECCIÓN ACTIVA.
  2. Las pruebas serológicas detectan ANTICUERPOS, y por lo tanto reacción inmune frente al virus. Detecta que el virus ha infectado al individuo muestreado.

Además, hay otra cosa importante que hay que saber: una PCR positiva no implica necesariamente que el indivíduo contagie. Para eso se necesita un virus INFECCIOSO. Una PCR positiva puede provenir de restos del virus, o de virus neutralizados por anticuerpos, que no infectan.

Y si no infectan, no contagian. En conclusión NO TODAS LAS PCR POSITIVAS CORRESPONDEN A UNA FASE CONTAGIOSA DE LA INFECCIÓN.

Esto puede verse en el esquema que he preparado al efecto para el COVID19, basado en datos de estudios reales (ver referencias al final):

Curso infección COVID19

Esta figura representa el curso de una infección leve por SARS-CoV-2. Por un lado, la línea azul representa la carga de ARN viral presente en muestra nasofaríngea. La parte de la curva que queda por encima del “umbral de infección” (carga viral “infecciosa”= carga necesaria para que se produzca un contagio) señala el período en que el indivíduo puede transmitir el virus a otras personas. Por otro lado, la línea roja representa la evolución de los anticuerpos totales en suero. Se distinguen 4 fases (números en círculo amarillo) en función del riesgo de transmisión. Combinando PCR y tests de anticuerpos es posible distinguir estas 4 fases (Fuente: elaboración propia sobre datos publicados: ver referencias al final del post)

En este esquema puede verse que empleando PCR y una técnica serológica podemos clasificar a los indivíduos en 4 categorías con diferentes niveles de riesgo de contagio: 1) naïve; 2) Infectados tempranos; 3) infectados tardíos y 4) recuperados. (ACLARACIÓN: este esquema representa a los casos leves o asintomáticos, los casos clínicamente más graves tienen otras consideraciones que no vamos a abordar en este hilo).

Los casos asintomáticos y leves tienen gran importancia epidemiológica, pues son los que más contribuyen a la transmisión del virus. La atención sanitaria se ha centrado mucho en los casos graves, pero el control de la pandemia pasa por controlar los asintomáticos y leves.

Por ello ahora cobra una importancia inusitada el empleo de los dos tipos de técnicas, serológicas y moleculares. Hay aún lagunas y cuestiones técnicas que resolver, pero está claro que tenemos que emplear ambas estrategias para controlar esta enfermedad.

Se me olvidó decir que el contagio se produce en una ventana concreta de la infección. varios estudios señalan que es desde 2 dias antes a aproximadamente una semana después del incio de los síntomas (en los casos leves).

 

Por último, algunas referencias de la bibliografía empleadas en este hilo:

Mizumoto, K. et al, (2020). Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Euro Surveill. 2020;25(10):pii=2000180.

Bai, Y., et al. Presumed Asymptomatic Carrier Transmission of COVID-19. JAMA (2020). https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.10.2000180.

Aguilar, J. et al. Investigating the Impact of Asymptomatic Carriers on COVID-19 Transmission medRxiv 2020.03.18.20037994; doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.18.20037994

He, X. et al. Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19. medRxiv 2020.03.15.20036707; doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.15.20036707.

Wölfel, R., Corman, V.M., Guggemos, W. et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x

Zhao, J.  Jr et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019. medRxiv 2020 doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.02.200301895

Zhang, W. et al. Molecular and serological investigation of 2019-nCoV infected patients: implication of multiple shedding routes, Emerging Microbes & Infections (2020) 9:1, 386-389, DOI: 10.1080/22221751.2020.1729071.

Wu LP, et al. Duration of antibody responses after severe acute respiratory syndrome. Emerg Infect Dis. 2007;13(10):1562–1564. doi:10.3201/eid1310.070576.

Bao, L. et al Reinfection could not occur in SARS-CoV-2 infected rhesus macaques. BioRxiv March, 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.13.99022.Okba, N.M.A. et al. SARS-CoV-2 specific antibody responses in COVID-19 patients. MedRxiv, March 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.18.20038059.

Corman, V et al. Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR. Euro Surveill. 2020;25(3):pii=2000045. https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.3.2000045

 

 

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Coronavirus SARSCoV-2 (COVID-19): ¿Debemos preocuparnos?

Tras un periodo de inactividad, vuelve este blog a tratar temas relacionados con los virus emergentes y el cambio global. En este post trataremos acerca del nuevo coronavirus surgido en China causante de una enfermedad respiratoria grave que se ha extendido a 50 países y ha causado más de 82.000 casos y cerca de 3.000 muertes en un plazo de dos meses, es decir, va camino de ser pandémico. En esta situación muchas personas se preguntan si deben preocuparse. Intentaremos contestar esa pregunta con la ciencia en la mano.

Ya lo tenemos encima, el nuevo coronavirus denominado SARSCoV-2 (causante de la enfermedad denominada COVID-19) ha cruzado fronteras, atravesado continentes y se acerca rápidamente a la categoría de pandemia (recordemos: pandemia no necesariamente implica “enfermedad grave” sino enfermedad -grave o leve- que se extiende por amplios territorios y afecta a un alto porcentaje de la población). En la actual situación de exceso de información –incluyendo dosis preocupantes de desinformación- desde aquí no queremos desde luego interferir con la información fiable que dan las fuentes oficiales, que recomendamos seguir y que indicamos a continuación:

-          En España el Ministerio de Sanidad a través del Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias (CCAES): https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov-China/home.htm

-          A nivel internacional, la Organización Mundial de la Salud: https://www.who.int/es/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019

-          El Centro Europeo de Control y Prevención de Enfermedades (ECDC): https://www.ecdc.europa.eu/en/novel-coronavirus-china

-          La Universidad Johns Hopkins tiene una web donde se recogen los casos declarados en el mundo en tiempo real y se ubican en un mapa: https://gisanddata.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd40299423467b48e9ecf6

En este y previsiblemente en sucesivos posts vamos a tratar más bien acerca de las dudas que tiene la gente de a pie sobre esta enfermedad, dudas alimentadas a menudo por bulos que han surgido y que corren por ahí. Hay dos preguntas que reiteradamente me hacen amigos y familiares: una tiene que ver con si debemos preocuparnos sobre esta alerta sanitaria y otra (normalmente la hacen detrás de la primera) es ¿de donde ha salido este virus? (sugiriendo más o menos explícitamente un origen conspiranoico a cuál más imaginativo). Vamos por partes. Este post intentará contestar a la primera pregunta. La segunda la dejamos para un próximo post, aunque encontrarán claves para responder a esa pregunta leyendo un post publicado en 2012, y que encontrarán en el siguiente enlace: http://www.madrimasd.org/blogs/virusemergentes/2012/07/

¿Debemos preocuparnos?

Efectivamente, debemos preocuparnos. Se trata de una alerta sobre una enfermedad respiratoria altamente contagiosa que se ha extendido con rapidez y que puede ser mortal en un porcentaje de casos relativamente bajo pero significativo. Pero preocuparse es una cosa y entrar en pánico es otra. Está claro que esta epidemia va a afectar en mayor o menor grado nuestra vida durante un tiempo. La economía se va a resentir (de hecho lo ha hecho ya), la actividad diaria normal puede verse igualmente afectada por restricciones en la movilidad de personas, es posible que haya que cancelar eventos multitudinarios (ya se canceló el World Mobile Congress en Barcelona, y están en peligro nada menos que las Olimpiadas de Japón. Igualmente peligran otros eventos deportivos o espectáculos que congregan masas), puede que haya restricciones para viajar a determinados destinos, y desde luego la actividad comercial va a verse ralentizada durante un tiempo.

En cuanto a la salud, hay que pensar que para evitar el riesgo de adquirir la infección será importante seguir las recomendaciones de las autoridades sanitarias en cada momento. Medidas de higiene básica y evitar hacinamientos y lugares con una elevada densidad de personas son medidas elementales que pueden ser muy eficaces para evitar difundir la enfermedad. Aquí hay que insistir en que se atiendan las recomendaciones de las autoridades sanitarias en cada momento, pues el riesgo puede ir variando. Infórmense en los medios habituales o en los enlaces provistos anteriormente.

Suelo recordar al llegar a este punto que lo que cabe esperar es algo parecido a lo que ocurrió en 2009 con la pandemia de gripe H1N1 (mal llamada “gripe porcina”), y suele sorprenderme la reacción de la gente, que no se acuerda en absoluto de aquella pandemia, hace tan solo 11 años. Pues sí, en sus prolegómenos hubo dudas como ahora, e incluso pánico en determinados momentos. También hubo bulos, desinformación, confusión, etc (¿recuerdan la compra de millones de dosis de “Tamiflú” y de vacunas por parte de gobiernos, lo que originó el bulo de que aquella pandemia la habían creado las industrias farmacéuticas para lucrarse?) Aquella pandemia no fue inocua: produjo un considerable número de casos (decenas de millones) y entre 150.000 y varios cientos de miles de muertes, según el CDC (https://espanol.cdc.gov/enes/flu/pandemic-resources/2009-h1n1-pandemic.html), y después se hizo endémica, constituyendo actualmente una de las cepas que causan la gripe estacional que vuelve cada año. De hecho, actualmente, si nos vacunamos de la gripe, nos estamos inoculando una cepa derivada de aquella cepa pandémica H1N1.  Pues bien, la pandemia pasó y la gente se olvidó. Así de flaca es la memoria humana. Cabe por tanto esperar que con esta alerta por el coronavirus SARSCoV-2 pase algo parecido: mucho ruido ahora y olvido dentro de unos meses. Ojalá.

Es difícil decir cual es el riesgo para la salud de la población en este momento. Se sabe que la infección es más grave en los grupos de edad superior a los 60 años (y crece considerablemente en los mayores de 80 años) especialmente si están debilitados por otras enfermedades de base. Hay por tanto que poner especial énfasis en proteger a estas personas. También se sabe que la gran mayoría de las infecciones son leves e incluso se cree que hay muchas infecciones asintomáticas, lo cual reduciría considerablemente la tasa de mortalidad efectiva (la observada, “CFR” o “case-fatality ratio”, porcentaje de muertes sobre casos confirmados, está en alrededor de un 2% actualmente), pero también conlleva el riesgo de contagio “silencioso” por parte de personas que no manifiestan síntomas, complicando mucho el control de la enfermedad. En definitiva: sí hay que preocuparse pero no debemos entrar en pánico. Debemos tomar conciencia del riesgo para poder tomar medidas de prevención que en gran parte dependen de nuestro comportamiento. Se pueden mitigar notablemente sus efectos si se mantienen algunas medidas básicas y, sobre todo, se mantiene la calma.

 

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