El descubrimiento podría ayudar a explicar cómo el cáncer modifica el genoma, y viceversa, en las primeras etapas de la enfermedad, conocimiento que eventualmente podría conducir a nuevas estrategias para la detección temprana y el tratamiento
Un estudio publicado en la revista Science revela cómo fragmentos móviles del ADN humano, un tipo de parásito genético, desestabilizan el genoma del cáncer.
Los genomas inestables constituyen un terreno fértil para la evolución tumoral, ofreciendo a las células malignas más oportunidades para crecer, adaptarse y evadir los tratamientos.
El equipo analizó secuencias genómicas de tumores con una actividad inusualmente elevada de elementos LINE-1 (L1), fragmentos de ADN que se copian a sí mismos y pegan esa copia en otras ubicaciones del genoma.
Hasta ahora se creía que eran una fuente de mutaciones locales que, en ocasiones, alteraban genes individuales al insertarse en el lugar equivocado. Sin embargo, el estudio demuestra que la actividad de L1 también puede impulsar modificaciones arquitectónicas a gran escala que siembran el caos genómico.
"Estos fragmentos saltarines de ADN parasitarios tienen una influencia mayor en el cáncer de lo que pensábamos", explica el profesor José Tubio, investigador del Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CiMUS) de la Universidade de Santiago de Compostela (USC) y coordinador del estudio.
Los resultados cuestionan la idea de que la actividad de L1 es simplemente una consecuencia de un genoma tumoral ya desorganizado. En lugar de aparecer en fases avanzadas, el estudio halló que dos de cada tres eventos L1 (65%) se producen en las primeras etapas de la evolución tumoral.
El hallazgo podría ayudar a explicar cómo el cáncer remodela el genoma —y cómo el genoma, a su vez, moldea el cáncer— en fases tempranas de la enfermedad, un conocimiento que en el futuro podría abrir nuevas estrategias de detección precoz y tratamiento.
"El siguiente paso debe ser comprender cuándo y dónde la actividad de L1 inclina la balanza y cómo podría abordarse terapéuticmente", afirma el doctor Bernardo Rodríguez-Martín, investigador independiente del Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona y uno de los principales autores del estudio.
El legado de antiguos "parásitos" del ADN
Los elementos L1 se consideran secuencias parasitarias porque casi todos ellos son neutros o perjudiciales para el huésped, existiendo para promover su propia replicación mediante un proceso denominado retrotransposición.
Durante millones de años de evolución de los mamíferos, los elementos L1 se han ido amplificando en el genoma. Existen aproximadamente 500.000 copias que representan el 17% del genoma humano, aunque la mayoría son fósiles genómicos inactivos. De media, cada persona posee entre 150 y 200 elementos L1 capaces aún de saltar e insertarse en nuevas localizaciones del genoma.
Se sabe que la retrotransposición de L1 es un proceso mutacional frecuente en distintos tipos de cáncer, incluidos los tumores de cabeza y cuello, pulmón y colorrectales. Estudios previos habían mostrado que estos eventos pueden favorecer el crecimiento y la adaptación tumoral al generar aberraciones genómicas que afectan a genes implicados en el cáncer.
Sin embargo, no estaba claro cómo los elementos L1 alteraban el genoma, ni hasta qué punto lo hacían en condiciones de salud o enfermedad, ya que gran parte de lo que podía observarse dependía de una tecnología denominada secuenciación de ADN de lectura corta. Este método presenta limitaciones para reconstruir cómo los L1 modifican la arquitectura del genoma.
Para superar ese obstáculo, el equipo empleó una tecnología más reciente, la secuenciación de lectura larga. Por primera vez, pudieron observar en su totalidad los cambios estructurales que los L1 introducen en el genoma tumoral, incluidas deleciones, translocaciones y otros reordenamientos del ADN.
Uno de cada 40 saltos reconfigura el genoma
El equipo investigador seleccionó diez tumores con alta actividad de L1 para un análisis en profundidad: cinco carcinomas escamosos de cabeza y cuello, cuatro carcinomas escamosos de pulmón y un adenoma colorrectal. Identificaron un total de 6.418 eventos de retrotransposición, con variaciones según el tipo de cáncer.
La gran mayoría de los eventos detectados fueron inserciones, es decir, copias de L1 que se integran en nuevas posiciones del ADN y alteran la longitud del genoma. Estas inserciones pueden interrumpir la función de un gen, aunque muchas están truncadas y es poco probable que vuelvan a saltar.
Entre los miles de casos analizados, el equipo detectó también 152 situaciones en las que L1 generó reordenamientos estructurales a gran escala. La incidencia fue de un caso por cada 40 en tumores con alta actividad de L1 y de uno por cada 60 en tumores con menor actividad. Estos cambios arquitectónicos son mucho más drásticos y potencialmente más determinantes en el desarrollo del cáncer.
"Sobre el papel, 152 puede no parecer un número enorme. Pero cuando se analizan solo diez tumores, es extraordinariamente alto", señala Rodríguez-Martín.
El hallazgo refuerza la idea de emplear la secuenciación de lectura larga en aquellos casos en los que las pruebas estándar no logran explicar el comportamiento de un tumor, ya que la secuenciación de lectura corta no detectaría estos mecanismos.
"Tres cuartas partes de estos grandes reordenamientos habrían pasado desapercibidos con tecnologías de lectura corta. Sin embargo, esperamos que el precio de la secuenciación de lectura larga se reduzca aproximadamente a la mitad solo este año, lo que significa que este tipo de análisis estructural profundo dejará de ser algo minoritario en poco tiempo", añade el Dr. Rodríguez-Martín.
Los reordenamientos estructurales identificados presentaban mecanismos diversos, entre ellos un intercambio de ADN entre cromosomas hasta ahora desconocido para la ciencia. El equipo plantea la hipótesis de que podría deberse a dos eventos L1 independientes que ocurren casi simultáneamente en cromosomas distintos, intercambiando cantidades similares de ADN en lo que denominan una translocación recíproca.
"Es como si se arrancaran al mismo tiempo dos páginas distintas de un libro y se intercambiaran fragmentos entre ellas. Los elementos L1 actúan como un pegamento que une ambas páginas", explica Sonia Zumalave, primera autora del estudio.
Nuevas pistas sobre las primeras etapas del cáncer
Un hito frecuente en las primeras fases de la formación tumoral es la duplicación completa del genoma, que se produce cuando una célula cancerosa duplica accidentalmente todo su conjunto de cromosomas. En los tumores analizados, esta duplicación ocurrió una mediana de 4,77 años antes del diagnóstico.
El estudio demuestra que la mayor parte de la actividad de L1 precedía a ese evento de duplicación, lo que indica que la retrotransposición puede ser un proceso mutacional temprano. Esto sugiere que la actividad de L1 contribuye en mayor medida de lo que se creía al caos genómico que precede a la aparición del cáncer.
En un experimento complementario, el estudio halló que los promotores de los eventos L1 presentan habitualmente un menor nivel de metilación en los tumores que en el tejido no tumoral adyacente, un patrón coherente con la idea de que los cambios epigenéticos podrían reactivar las secuencias parasitarias latentes del genoma humano.
El estudio presenta limitaciones. Los resultados se basan en un conjunto seleccionado deliberadamente de cánceres con actividad extrema de L1, con el fin de detectar mecanismos poco frecuentes que serían invisibles en muestras con menor actividad. Por tanto, las conclusiones podrían no ser extrapolables a otros tipos de tumores.
La investigación fue realizada por el Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CiMUS) de la Universidade de Santiago de Compostela en colaboración con el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, la Université Côte d'Azur (UCA) (Francia), el Francis Crick Institute (FCI) (Reino Unido) y el University of Texas MD Anderson Cancer Center (MD Anderson) (Estados Unidos).
