Un estudio del IRB Barcelona y del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca muestra que degradar la proteína KRAS mutada mediante PROTACs induce una rápida regresión tumoral en modelos de ratón con adenocarcinoma de pulmón
KRAS es uno de los oncogenes más frecuentemente alterados en cáncer y está mutado en aproximadamente un tercio de los adenocarcinomas de pulmón. Durante décadas fue considerado imposible de atacar farmacológicamente, hasta la reciente aprobación de los primeros inhibidores dirigidos contra variantes concretas de KRAS.
Sin embargo, estos tratamientos suelen perder eficacia con el tiempo debido a la aparición de resistencias. Ahora, un nuevo estudio explora una estrategia farmacológica diferente basada en hacer que las propias células tumorales degraden KRAS.
El estudio, liderado por el IRB Barcelona y el Centro de Investigación del Cáncer (CSIC, USAL, FICUS), muestra que destruir la proteína KRAS mutada, en lugar de meramente bloquear su actividad, provoca una mayor regresión del cáncer de pulmón en modelos preclínicos de ratón.
El trabajo, Publicado en Cancer Research, aporta además una de las primeras caracterizaciones in vivo de cómo los tumores desarrollan resistencia frente a terapias basadas en degradación dirigida de proteínas, una nueva generación de fármacos que ya se está empezando a probar en pacientes.
"Los inhibidores de KRAS han supuesto un cambio enorme en el tratamiento de algunos cánceres, pero las resistencias siguen siendo un gran problema. Ahora estamos entrando en una nueva etapa, en la que no solo podemos inhibir KRAS, sino también hacer que la propia célula tumoral lo degrade. El uso secuencial o incluso en combinación de ambas estrategias farmacológicas podría marcar la diferencia", explica la Dra. Cristina Mayor-Ruiz, investigadora del IRB Barcelona y coautora principal del estudio.
Hacer que la propia célula destruya KRAS
A diferencia de los inhibidores clásicos, que bloquean la actividad de una proteína, las estrategias de degradación dirigida utilizan moléculas conocidas como PROTACs para hacer que la propia célula destruya la proteína tumoral.
Como todavía no existen PROTACs capaces de degradar directamente la mutación KRASG12V, los investigadores diseñaron una ingeniosa estrategia: modificaron genéticamente las células tumorales para añadir una "etiqueta molecular" o "tag" a la proteína, permitiendo forzar su eliminación con unos PROTACs nuevos diseñados y sintetizados en IRB Barcelona (en colaboración con el grupo de Antoni Riera), que se unen a dicho tag.
Gracias a ello, los investigadores pudieron destruir KRASG12V in vivo y observaron una marcada regresión tumoral. El modelo desarrollado no solo ha demostrado su utilidad en cáncer de pulmón, sino que es aplicable al estudio de terapias basadas en degradación dirigida frente a otros oncogenes y tipos de tumor.
"Lo que vemos es que las células tumorales son extremadamente dependientes de KRAS. Cuando eliminamos la proteína mutada, dejan de proliferar y entran en apoptosis, incluso en ausencia de un sistema inmune funcional", explica el Dr. David Santamaría, investigador del Centro de Investigación del Cáncer y coautor principal del trabajo.
Aunque los tumores tratados muestran una mayor infiltración de células inmunitarias, los experimentos realizados en ratones inmunodeficientes demostraron que la regresión inicial depende principalmente de mecanismos propios de las células cancerosas, no de la acción del sistema inmune.
Los resultados muestran además que la degradación dirigida produce respuestas antitumorales más profundas y duraderas que las observadas habitualmente con inhibidores.
Estudiar las resistencias a los degradadores en vivo
Uno de los hallazgos más relevantes del estudio es el análisis detallado de cómo aparecen resistencias a terapias basadas en degradación dirigida en tumores vivos. Los investigadores observaron que estos mecanismos son distintos a los descritos para los inhibidores.
En lugar de mutar KRAS o reactivar las vías clásicas de señalización tumoral, como respuesta a los degradadores, las células cancerosas alteran progresivamente la maquinaria celular encargada de degradar proteínas, impidiendo que KRAS se siga eliminando de forma eficaz.
"Es una forma completamente distinta de resistencia. El tumor sigue dependiendo de KRAS, pero aprende a sabotear el sistema que lo destruye", señala Inés M. García-Pérez, co-primera autora del estudio e investigadora predoctoral en el IRB Barcelona.
El estudio es fruto de una colaboración entre los equipos liderados por la Dra. Cristina Mayor-Ruiz en el IRB Barcelona y el Dr. David Santamaría en el Centro de Investigación del Cáncer (CSIC, USAL, FICUS). Además, colaboran también investigadores de la Universidad de Salamanca, la Universidad de Navarra, el Institut Català d'Oncologia, la Universidad de Lieja, la Universidad de Turín, el CIBERONC y la Universitat de Barcelona.
El trabajo ha contado con financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación (Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación), el Consejo Europeo de Investigación (ERC), la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la Generalitat de Catalunya (AGAUR y TRIP-Clinics), el programa Next Generation de la Unión Europea, la Fundación "la Caixa" y FarmaIndustria.
Referencia bibliográfica:
Targeted KRASG12V degradation in vivo elicits lung adenocarcinoma regression with subsequent relapse from dysregulated proteolysis
Alberto Martín#,*, Inés M. García-Pérez#, Sonia San José, Pep Rojo, Carlos Riego-Mejías, Cristina Teodosio, Bárbara MG. Barbosa, Carolina Sánchez-Zarzalejo, Ignasi Folch-I-Casanovas, Antonia Odena Caballol, Sònia Jarió, Sara Hijazo-Pechero, Silvia M. Rodríguez-López, Rodrigo Entrialgo-Cadierno, Marie-Julie Nokin, José M. Muñoz-Félix, Diana Loa, Elizabeth Guruceaga, Camille Stephan-Otto Attolini, Chiara Ambrogio, Alberto Villanueva, Silvestre Vicent, Antoni Riera, David Santamaría,* & Cristina Mayor-Ruiz,*
Cancer Research (2026). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-25-5172
