El hallazgo abre una vía a frenar la enfermedad cuando todavía no se ha manifestado, y por tanto a su prevención. Similar estrategia se aplicaría para prevenir recaídas después de cirugías
La metástasis es el proceso por el que un tumor se disemina por el organismo y se asocia a la mayoría de las muertes por cáncer. El grupo de Metástasis Cerebral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha investigado las primeras fases del anidamiento de las células metastásicas en los órganos de destino, y han descubierto que hay una etapa, transitoria, en que esas semillas de metástasis son especialmente vulnerables.
También han demostrado en ratones, y en muestras humanas de metástasis cerebral, que esas micrometástasis pueden ser eliminadas con tres fármacos, de los que dos ya están aprobados para otras indicaciones.
El estudio se publica hoy en Cancer Cell. Es el resultado de una investigación que empezó hace seis años liderada por Manuel Valiente, jefe del Grupo de Metástasis Cerebral del CNIO, en la que participan más de 70 co-autores de una veintena de instituciones españolas y de Reino Unido, Alemania, Francia y Estados Unidos.
Además del valor de describir una fase de desarrollo de la metástasis que no se conocía, el estudio tiene implicaciones clínicas. Para los autores, abre posibles vías para evitar que la metástasis vuelva a reproducirse después de haber sido extirpada con cirugía, y también permite pensar en un objetivo ansiado en la oncología: atajar la metástasis en fase tan prematura que ni siquiera ha dado síntomas, lo que de facto equivaldría a prevenirla.
La realidad es que esto último aún no es posible, porque no hay pruebas diagnósticas que delaten la presencia de micrometástasis, ni siquiera biomarcadores que alerten de riesgo. Pero haber descubierto una fase en que las metástasis incipientes son vulnerables "abre una ventana de oportunidad para atacar la enfermedad antes de que aparezcan los síntomas", dice Valiente. "Es el inicio de la carrera por la prevención de la metástasis".
En el estudio se afirma: "Estos hallazgos desvelan la existencia de una etapa adaptativa hasta ahora desconocida durante la colonización metastásica, e identifican vulnerabilidades aprovechables para prevenir la progresión de la metástasis cerebral y las recaídas".
Una 'pausa proliferativa' en que la micrometástasis es vulnerable
Era ya sabido que las células cancerígenas colonizadoras que llegan a otro órgano –por ejemplo el cerebro- deben adaptarse a un ambiente distinto del tumor del que provienen –por ejemplo de pulmón, de mama o de la piel-. Es un entorno tan hostil que muchas células metastásicas mueren durante el proceso de adaptación.
La novedad que ha descubierto esta nueva investigación es que las células tumorales que sí sobreviven entran en un periodo que los autores llaman pausa proliferativa. Es una etapa en que las células metastásicas buscan estrategias para sobrevivir en el nuevo ambiente, y abandonan temporalmente su naturaleza agresiva.
El estudio se centró en metástasis cerebral, si bien los autores postulan -y tratarán de demostrar en futuros estudios- que la etapa de vulnerabilidad descubierta podría ser común al proceso metastástico en general.
Dianas moleculares sobre las que actúan fármacos ya aprobados
En el estudio se describe el mecanismo molecular subyacente a este lapso de quietud, y también la manera de bloquearlo, para que las células de la incipiente metástasis no consigan adaptarse al nuevo entorno, y mueran.
"Al analizar la biología de esas micrometástasis todavía clínicamente indetectables identificamos los mecanismos moleculares activos -explica Pedro García-Gómez, investigador del grupo de Metástasis Cerebral del CNIO y primer autor del estudio-. "Como existen fármacos cuyas dianas son precisamente esas moléculas, probamos tres de ellos en modelos animales. Y han funcionado, es decir, acabaron con esas micrometástasis antes de que se convirtieran en metástasis detectables".
Además del trabajo experimental en ratones, el grupo del CNIO ha validado los resultados en tejidos humanos de dos grandes consorcios de muestras tumorales.
Las muestras procedentes de autopsias, esenciales
El primero de estos consorcios es el británico PEACE, un repositorio de muestras de tumores obtenidas en pacientes ya fallecidos. Fue un recurso de gran valor, puesto que las autopsias son la única opción para encontrar micrometástasis.
"Gracias a PEACE hemos conseguido evaluar metástasis que no habían sido detectadas en pacientes, por ser demasiado pequeñas. Esto en sí ya es valioso porque es la primera vez que podemos evaluar el perfil molecular de las micrometástasis mientras colonizan el cerebro", señala Valiente.
Una vez validados en estas muestras los mecanismos moleculares descubiertos en ratones, el grupo del CNIO inició el tratamiento de muestras vivas a través del consorcio español RENACER, la Red Nacional de Metástasis Cerebral, creada por el propio Manuel Valiente en 2021, confirmando los beneficios terapéuticos. RENACER se basa en la donación por los pacientes de las metástasis obtenidas por neurocirugía, es decir, son metástasis totalmente desarrolladas.
"Sabemos muy poco sobre la biología del proceso de diseminación del cáncer al cerebro en sus primeras etapas", afirma Mariam Jamal-Hanjani, del UCL Cancer Institute, investigadora principal de PEACE. "Este estudio puede transformar nuestra capacidad para intervenir con fármacos dirigidos y prevenir la progresión del cáncer microscópico en el cerebro; tiene el potencial de mejorar los resultados clínicos y la calidad de vida de los pacientes".
"También demuestra de forma excepcional cómo podemos aprender de las muestras de pacientes del estudio PEACE, para traducir la investigación en futuras oportunidades de tratamiento", añadió Jamal-Hanjani.
Relevancia clínica para evitar recaídas post-cirugía
En una etapa posterior de la investigación se demostró, además, que lo que ocurre a escala molecular durante la fase vulnerable de las micrometástasis se parece a lo que pasa en la avanzadilla o frente de avance de las metástasis ya establecidas, en concreto en las células metastásicas que se diseminan adhiriéndose a las paredes de los vasos sanguíneos que rodean a la metástasis.
Por eso el estudio puede tener relevancia para evitar recaídas posteriores a la cirugía.
"Nuestras investigaciones previas (Zhu et al. EMBO Molecular Medicine) sugerían que los mecanismos celulares de la iniciación de la metástasis también operan en los frentes de invasión de las metástasis establecidas", explica Valiente.
En efecto, así ha sido: "Podemos frenar los frentes invasivos de metástasis humanas usando los fármacos eficaces contra la pausa proliferativa", afirma Valiente, y continúa: "este hallazgo sugiere que podemos aprovechar este conocimiento para poder testar terapias preventivas usando una situación clínica relevante y sin una vía terapéutica clara, la prevención de la recaída después de la cirugía".
Ensayos clínicos a medio plazo
El objetivo a medio-largo plazo del grupo del CNIO es poner en marcha ensayos clínicos que evalúen la eficacia de los fármacos testados para prevenir la metástasis cerebral.
Por ahora se concentran en el trabajo previo de definir qué combinación de los fármacos empleados genera el mayor beneficio terapéutico.
Además, el grupo de Valiente está implicado en la detección de biomarcadores que permitan identificar esas micrometástasis que con las técnicas actuales aún son indetectables.
"La combinación de biomarcadores y fármacos eficientes contra las micrometástasis tiene el objetivo de prevenir su evolución hacia la fase que tiene consecuencias clínicas para el paciente".
Referencia bibliográfica:
García-Gómez P, Retana D, Hernández-Oliver C … A transient MXD4-dependent proliferative pause enables survival of brain micrometastases Cancer Cell, 2026; 0 A transient MXD4-dependent proliferative pause enables survival of brain micrometastases
