Los resultados, publicados en la revista "Nucleic Acids Research", ayudan a explicar por qué los tumores crecen con tanta rapidez y se adaptan tan bien, y podrían allanar el camino a nuevos tratamientos
Se sabe desde hace tiempo que las células cancerígenas reactivan genes embrionarios para favorecer su crecimiento. Ahora, un nuevo estudio revela que la enfermedad también secuestra a las proteínas, o a los “editores” genéticos, que controlan la manera en que esos genes se leen.
Durante el desarrollo embrionario, las células deben crecer rápido y transformarse en distintos tipos de tejidos. Para ello, dependen de programas genéticos que se desactivan una vez que los órganos maduran. El cáncer resucita estos programas, lo que le otorga un potencial de crecimiento similar al de las células embrionarias.
Un equipo del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona demuestra ahora que las células cancerígenas también modifican las herramientas de edición genética para adquirir características embrionarias. Estas herramientas se llaman splicing factors, proteínas que editan el ARN una vez copiado del ADN, reorganizando distintos fragmentos de la secuencia para alterar el mensaje del gen.
En condiciones normales, los factores de splicing permiten que las células se adapten a cambios en su entorno, ya que facilitan la producción de diferentes proteínas a partir de un mismo gen. El estudio revela que las células tumorales activan factores de splicing que normalmente solo funcionan en las primeras etapas del desarrollo, impulsando así su crecimiento descontrolado.
“Descubrimos que el cáncer no inventa trucos nuevos, sino que reutiliza programas antiguos que las células activan durante las fases tempranas del desarrollo, cuando el crecimiento rápido es necesario”, explica el Dr. Miquel Anglada-Girotto, autor principal del estudio en el Centro de Regulación Genómica.
Los autores del estudio proponen un modelo que explica cómo el cáncer se adueña de los editores genéticos de la célula. Cuando se activan los genes impulsores del cáncer, en especial el conocido oncogén MYC, el equilibrio de los factores de splicing se rompe. La red está tan interconectada que alterar una sola pieza provoca un efecto en cadena en todo el sistema.
Cuando MYC u otra vía de crecimiento asociada al inicio del cáncer se activan, modifican el comportamiento de un pequeño grupo de editores “iniciadores”, lo que produce una reacción en cadena: se activan los factores de splicing que estimulan la proliferación celular y se silencian los que protegen al organismo para mantener el crecimiento controlado.
“Combinados con otras alteraciones que se acumulan en la célula, estos cambios generalizados reconfiguran el sistema y hacen que se pase del crecimiento normal a un modo completamente cancerígeno”, añade el Dr. Anglada-Girotto.
La investigación ayuda a entender por qué el cáncer es una enfermedad tan difícil de tratar y sugiere nuevas oportunidades terapéuticas. Si los médicos pudieran detectar el momento en que los factores de splicing comienzan a desajustarse, podrían identificar los tumores en etapas más tempranas. Además, si se diseñaran fármacos capaces de dirigirse a un solo factor, su efecto podría propagarse por toda la red y ralentizar o incluso detener el crecimiento del tumor.
El hallazgo fue posible gracias a la creación de un modelo de inteligencia artificial capaz de interpretar los patrones generales de actividad genética en las células e inferir qué estaban haciendo los factores de splicing. Hasta ahora, se tenía que leer cada mínima edición en cada molécula de ARN, un proceso laborioso y costoso.
Según los autores, esta nueva herramienta permitirá analizar miles de conjuntos de datos ya existentes para observar cómo se comportan los factores de splicing, lo que ayudará a descubrir cómo el cáncer se adueña de las células y a revelar puntos débiles ocultos que podrían servir de diana terapéutica.
El trabajo fue dirigido por el Dr. Miquel Anglada-Girotto bajo la supervisión del profesor de investigación ICREA Luis Serrano en el Centro de Regulación Genómica (CRG) y del Dr. Samuel Miravet Verde en la ETH de Zúrich.
