Más de doscientas enzimas metabólicas, muchas de las cuales normalmente se encargan de producir energía en las mitocondrias, también se encuentran directamente sobre el ADN humano, según un estudio publicado en "Nature Communications"
La investigación demuestra que distintos tipos celulares, tejidos e incluso distintos cánceres presentan un patrón único de enzimas metabólicas compartimentadas en el interior del núcleo que interactúan con el ADN. Se trata de la primera evidencia que indica que las células humanas poseen una "huella metabólica nuclear".
Aunque será necesario seguir investigando para aclarar si estas enzimas catalizan reacciones, activan o desactivan genes o simplemente proporcionan apoyo estructural, los resultados apuntan a formas completamente nuevas en las que distintos tipos de tumores crecen, se adaptan o se hacen resistentes a los tratamientos.
"Muchas de estas enzimas sintetizan componentes esenciales para la vida y su localización nuclear se asocia a la reparación del ADN. Su presencia en el núcleo podría, por tanto, moldear directamente la forma en que las células cancerosas responden al estrés genotóxico, una característica de muchos tratamientos quimioterápicos. Es un mundo completamente nuevo por explorar", afirma la doctora Sara Sdelci, autora principal del estudio e investigadora del Centro de Regulación Genómica (CRG).
El equipo realizó el hallazgo mediante un método que permite aislar proteínas físicamente unidas a la cromatina, el estado natural del ADN en las células humanas. Para ello se analizaron 44 líneas celulares de cáncer y 10 tipos celulares sanos procedentes de diez tejidos distintos.
Tradicionalmente, el metabolismo y la regulación del genoma se han considerado sistemas ocasionalmente permeables, pero en general separados. El núcleo alberga el genoma, mientras que las enzimas metabólicas generan energía para la célula en las mitocondrias y el citoplasma.
Por este motivo, la magnitud del descubrimiento sorprendió al equipo, que observó que las enzimas metabólicas parecen ser participantes activas de la biología nuclear. El 7 % de todas las proteínas encontradas asociadas a la cromatina eran enzimas metabólicas, lo que sugiere que el núcleo dispone de una especie de "mini metabolismo" propio e independiente.
Algunas de las enzimas identificadas resultaron especialmente inesperadas. El equipo detectó componentes de la fosforilación oxidativa, el proceso que genera la mayor parte de la energía celular, como residentes habituales del núcleo humano.
La ausencia, presencia y abundancia de estas enzimas variaba en función del tipo de cáncer. Por ejemplo, las enzimas de la fosforilación oxidativa eran frecuentes en células de cáncer de mama, pero estaban prácticamente ausentes en células de cáncer de pulmón. Cuando se analizaron muestras tumorales de pacientes, se observó un patrón similar, lo que pone de manifiesto el carácter específico del tejido y de la enfermedad de este metabolismo nuclear.
"Hemos tratado el metabolismo y la regulación del genoma como dos universos separados, pero nuestro trabajo sugiere que están en constante comunicación, y que las células cancerosas podrían estar explotando estas conversaciones para sobrevivir", señala el doctor Savvas Kourtis, primer autor del estudio.
El equipo llevó a cabo experimentos para averiguar qué hacen algunas de estas enzimas metabólicas. Se estudió un grupo de enzimas que aportan las piezas de construcción necesarias para la síntesis y la reparación del ADN, y se observó que se agrupan alrededor de la cromatina cuando el ADN sufre daños, contribuyendo a la reparación del genoma.
Durante estos experimentos se descubrió, además, que la localización es determinante. La enzima IMPDH2 mostró comportamientos completamente distintos según su ubicación. Cuando se forzó a permanecer exclusivamente en el núcleo, ayudó a mantener la estabilidad del genoma; cuando se confinó al citoplasma, afectó a otras vías celulares diferentes.
El descubrimiento plantea nuevas preguntas sobre el funcionamiento de los tratamientos contra el cáncer. Algunos fármacos se dirigen a la actividad metabólica del tumor, mientras que otros actúan sobre los mecanismos de reparación del ADN. Si ambos sistemas están más estrechamente ligados de lo que se pensaba hasta ahora, las implicaciones para la investigación oncológica son relevantes.
"Podría ayudar a explicar por qué tumores de orígenes distintos, incluso cuando comparten las mismas mutaciones, responden de forma muy diferente a la quimioterapia, la radioterapia o los inhibidores dirigidos", añade la doctora Sdelci.
La investigación constituye la primera evidencia global de que el núcleo está densamente poblado por enzimas metabólicas. A largo plazo, cartografiar la localización y la función de estas enzimas podría ayudar a identificar nuevos biomarcadores para el diagnóstico o nuevas vulnerabilidades que los fármacos contra el cáncer podrían explotar.
No obstante, para ello será necesario determinar primero qué función desempeña cada enzima o incluso averiguar si todas ellas están activas. "Cada enzima puede tener su propia función nuclear específica, por lo que esto deberá abordarse caso por caso", afirma el doctor Kourtis.
Otro de los enigmas que plantea el estudio es cómo estas enzimas atraviesan la barrera que separa el núcleo del citoplasma celular. Muchas de las enzimas encontradas en el ADN son mucho más grandes de lo que normalmente se considera que permite el poro nuclear, y, sin embargo, estas voluminosas proteínas consiguen acceder al núcleo.
Esto plantea nuevas preguntas sobre qué mecanismos desconocidos utiliza la célula para sortear los límites habituales de tamaño. Seguir esta línea de investigación podría conducir, a su vez, a dianas terapéuticas muy precisas para controlar la actividad metabólica nuclear en células enfermas.
