Una proteína cerebral promueve la interconectividad neuronal

Utilizando cultivos de neuronas, investigadores madrileños han observado que la actividad sináptica potencia la expresión de neurogranina, una proteína abundante en el cerebro que participa en los procesos de plasticidad neuronal

Neurogranina (Ng) es una proteína cerebral relacionada con los mecanismos de la memoria y el aprendizaje. Ahora, tras analizar cultivos de neuronas de hipocampo, un equipo de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (centro mixto UAM-CSIC) ha demostrado que la expresión de neurogranina se regula por actividad sináptica, y que esta proteína promueve un aumento sustancial de la densidad sináptica en redes neuronales.

Estos resultados, publicados en la revista Molecular Neurobiology, alientan el estudio de neurogranina como diana molecular para el desarrollo de estrategias capaces de prevenir y aliviar déficits cognitivos. Estos déficits coinciden con la pérdida de contactos sinápticos cerebrales que se observan en el envejecimiento y varias patologías neurodegenerativas.

“Sabemos que ratones que carecen de neurogranina padecen una discapacidad cognitiva severa, a pesar de que anatómica o fisiológicamente son aparentemente normales. En humanos, niveles bajos de esta proteína se asocian a un elevado deterioro cognitivo”, explica Raquel de Andrés, coautora del trabajo.

“Por ejemplo —agrega la investigadora de la UAM— los pacientes de hipotiroidismo congénito no tratado presentan reducciones de hasta el 60% en el contenido de Ng en varias regiones del cerebro y un tipo de retraso mental muy acusado conocido como cretinismo. Otras condiciones en las que el rendimiento cognitivo y los niveles de neurogranina están relacionados son el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer”.

En su estudio, los investigadores se sorprendieron inicialmente al encontrar que solo un 10% de las neuronas en cultivo expresaban niveles adultos de Ng, a pesar de que en el hipocampo más del 90% de las neuronas piramidales expresan altos niveles de Ng.

Según detalla el investigador principal del grupo, Francisco Javier Díez Guerra: “decidimos seguir investigando y descubrimos que una parte de la expresión de Ng se regula por actividad sináptica y es dependiente de la activación de un receptor sináptico, el receptor NMDA, que transduce al interior neuronal señales del neurotransmisor glutamato”.

“Observamos—continúa el investigador— que las estimulaciones que inducen potenciación sináptica producen una caída rápida de los niveles de Ng, seguida de una recuperación progresiva por síntesis local a partir de mRNA localizado en dendritas. Utilizando lentivirus modificados conseguimos cultivos en los que más del 60% de las neuronas expresan niveles adultos de Ng y comprobamos que la densidad sináptica de estos cultivos es casi el doble de la de los cultivos control, en los que solo el 10% de las neuronas expresan Ng”.

Plasticidad sináptica y deterioro cognitivo

Las neuronas están interconectadas en el cerebro formando redes funcionales complejas que almacenan información. Nuestros recuerdos y conocimientos se encuentran grabados en estas redes en forma de “engramas”, es decir, conjuntos de conexiones entre grupos de neuronas que se formaron y estabilizaron en el momento de la experiencia o el aprendizaje

Cuanta más densidad sináptica tenga una red neuronal, mayor será la conectividad de las neuronas que la integran y mayor su capacidad de almacenar y procesar información. Así, la memoria se fundamenta en las modificaciones que se producen en los circuitos sinápticos de nuestras redes neuronales al tiempo que experimentamos y aprendemos.

Durante la infancia y la adolescencia temprana, nuestro cerebro experimenta el mayor remodelamiento sináptico de toda la vida. En este periodo, la exposición e interacción con el entorno físico, social y cultural que nos rodea moldea nuestras redes neuronales y determina las habilidades motoras, perceptuales y cognitivas que configurarán nuestra personalidad adulta.

En las últimas décadas, la investigación en neurobiología celular y molecular ha puesto de manifiesto el papel central de los contactos sinápticos en los procesos de la memoria y el aprendizaje. Uno de los hitos más importantes ha sido el descubrimiento de los mecanismos moleculares básicos de la Plasticidad Sináptica, la propiedad que permite a las neuronas adaptar su eficiencia de comunicación en función de la actividad que han experimentado previamente. 

“De forma análoga a lo que sucede con la capacidad respiratoria y muscular cuando realizamos ejercicio físico, cuanto más se ejercitan los circuitos sinápticos, éstos adquieren más capacidad de almacenamiento y procesamiento”, explican los autores.

Estudios recientes han mostrado que el deterioro cognitivo asociado a la edad o las enfermedades neurodegenerativas se relaciona con una menor densidad sináptica de las redes neuronales en áreas del cerebro delantero. En estos casos, antes de que se manifiesten los primeros síntomas de deterioro cognitivo, se constata ya una reducción significativa de la densidad sináptica en áreas como la corteza cerebral o el hipocampo.

“Esta degeneración sináptica asintomática puede durar años o décadas —añaden los autores—. Cuando la pérdida sináptica es ya sustancial y los mecanismos de plasticidad no son suficientes para mantener la función, aparecen los primeros síntomas de deterioro cognitivo. Para entonces, la degeneración sináptica es elevada y difícilmente recuperable”.


Referencia bibliográfica:

Garrido-García, A., de Andrés, R., Jiménez-Pompa, A. et al. Mol Neurobiol (2019). “Neurogranin Expression Is Regulated by Synaptic Activity and Promotes Synaptogenesis in Cultured Hippocampal Neurons”.

https://doi.org/10.1007/s12035-019-1593-3

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