“Esta última ayuda permitirá desarrollar un nuevo fármaco antitumoral"

Hablamos con Óscar Capetillo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y Proof of Concept del Consejo Europeo de Investigación (ERC)

Su  grupo se ha centrado en explorar los mecanismos celulares que lidian con el daño en el genoma que sufre durante la replicación del ADN, y cómo este conocimiento se puede utilizar para combatir enfermedades como el cáncer o el envejecimiento prematuro, ¿puede explicarnos en qué consiste esta línea de investigación?

Esta línea es a la que le dedicamos la primera década de este laboratorio. Ahora estamos mucho más diversificados. Nuestra primera pregunta era tratar de entender mecanismos muy fundamentales de por qué envejecemos los seres humanos y por qué tenemos cáncer. Entonces teníamos entendido que cuando envejecemos es porque se acumula daño en el núcleo de nuestras células, en su material genético. Lo que no teníamos tan claro era qué tipo de daño es el que se acumula. Por entonces ya había evidencias en levaduras y en organismos muy simples que apuntaban que el daño principal que podía influir en el cáncer y en el envejecimiento era un tipo de daño que se genera al hacer una copia de tu material genético. Uno tiene una copia en sus células, pero cuando la célula se va a dividir se tiene que hacer otra copia entera.

Bueno, pues este proceso de copiar el ADN es bastante complicado. Piensa que una molécula de ADN en tus células es una molécula que, extendida, tendría unos tres metros y está empaquetada en una micra. Para hacer una copia tiene que desenmarañarse y muchas veces se rompe. Eso es lo que se conoce como estrés replicativo. Durante una década, en mi laboratorio tratamos de entender cómo surge este tipo de estrés, cuáles son los mecanismos que tienen las células para protegerse de este tipo de estrés y qué pasa cuando lo perturbas. Entre otras cosas, demostramos formalmente que este tipo de estrés hace envejecer a los mamíferos.

También demostramos que parte de la velocidad a la que envejecemos todos nosotros viene determinada por problemas que tuvimos cuando éramos un feto. Esto es una cosa muy curiosa que no se había pensado hasta entonces.

Luego tuvimos la idea de que si potenciáramos este tipo de daño replicativo en las células cancerosas podríamos matarlas de forma selectiva. Además, si las comparas con las normales, las células cancerosas ya tienen bastante daño. Nuestra hipótesis de trabajo se basaba en que, si generamos mucho más daño, seguramente las células cancerosas se mueran y las normales no.

Eso hicimos, desarrollamos unos compuestos químicos que tenían esa propiedad, verificamos hasta dónde podemos llegar, que es en modelos de ratón, inducir un cáncer y curarlo con estas moléculas. Y cuando ya todo tenía muy buena pinta lo licenciamos a una farmacéutica alemana, Merck. Ahora mismo, tanto Merck como cerca de otras diez compañías en todo el mundo tienen este tipo de inhibidores en fases clínicas y están dando resultados bastante esperanzadores. Una de las cosas que nos sentimos más orgullosos es que lo que hemos hecho aquí parece que va a tener impacto en los pacientes.

En 2013 y  2014, recibió sendas ayudas  ERC Consolidator Grant para estudiar la relación entre envejecimiento, cáncer y estrés replicativo –un tipo de daño que sufre el AD N cada vez que la célula copia su material genético– y de esa financiación surgieron los inhibidores de ATR –  Acaba de recibir la ayuda ERC Proof of Concept que concede el Consejo Europeo de Investigación (ERC)  para desarrollar su proyecto TARGETSET. ¿Nos puede explicar en qué consiste?

Sí, la ayuda del Consejo Europeo de Investigación es más para ayudarte a desarrollar una idea aplicada que va hacia clínica. Durante nuestro segundo ERC, además de estas primeras moléculas que realmente ya fueron a la clínica, hicimos otras que tienen otro mecanismo y también creemos que tienen propiedades antitumorales. Digamos que esto era una especie de proyecto colateral de nuestro laboratorio.


“Al poner el conocimiento en manos de todos, igual uno tiene una idea afortunada y la desarrolla”

Esta  última ayuda nos permite poner este proyecto en un envoltorio atractivo para la industria farmacéutica y desarrollar un fármaco antitumoral nuevo. Habíamos visto que este tipo de fármaco podría tener un impacto preferencial en algunos tumores pediátricos de muy mal pronóstico y que realmente no tienen ningún tratamiento actual. Por eso apretamos un poco más y ese es este proyecto.

Tras desarrollar un fármaco experimental contra el cáncer y licenciárselo en diciembre de 2013 a la farmacéutica Merck,  da  el salto a la esclerosis lateral amiotrófica en 2014.  ¿Cómo se aplican las herramientas que emplean en la investigación del cáncer para avanzar con la ELA?

Después de doce años en el CNIO, yo empezaba a abrir el laboratorio en Suecia pero estaba en un momento de impasse personal, pensando en dónde podía aplicar el conocimiento y las herramientas que había adquirido durante todos esos años para ayudar en otros contextos. En este laboratorio habíamos puesto a punto una rutina que nos hacía muy eficientes al tratar de adivinar por qué las células se morían en respuesta a una toxina o a un fármaco antitumoral.

Hacia el año 2014 hay una campaña de concienciación mundial sobre la ELA en la que se tiraba la gente un cubo de hielos por encima de la cabeza. Yo vi la campaña e inmediatamente me puse a buscar qué se sabía de la ELA, y por qué esa gente se está muriendo. A los pacientes de ELA, desde el diagnóstico, se les van muriendo poquito a poco las neuronas motoras, que son las neuronas que mandan la orden de moverse algo, que empieza por los dedos, por la boca, y al final acaban falleciendo porque no pueden ni siquiera mover los pulmones. Y fue bastante descorazonador conocer que no se sabía siquiera por qué se morían estas motoneuronas. Había habido mucho trabajo descriptivo, los médicos habían reportado que si hacían una autopsia en los pacientes de ELA las neuronas estaban en muy mal estado. Y para mí, que vengo del campo de la oncología, que me gusta entender todo muy bien, me resultaba bastante insatisfactorio. Entonces me planteé por qué se estaban muriendo las neuronas. ¿Cuál es el mecanismo molecular? Entonces, con las herramientas que teníamos en el laboratorio, que nos permitían entender por qué se mueren las células en algunos contextos, cogimos mutaciones que tienen que ver con ELA, que producen toxinas que matan a las neuronas motoras y tratamos de adivinar por qué se morían. Y poco a poco fuimos desenmarañando el hilo y aprendimos cosas muy importantes de lo que les pasa a estos pacientes.

Lo primero que hicimos fue adivinar el mecanismo, que ahora lo tenemos bastante claro, pero lo siguiente fue tratar de repararlo. Y ahora estamos en ello por tierra, mar y aire. En este laboratorio hemos generado modelos animales de ELA donde podemos expresar estas toxinas. En el laboratorio de Suecia estamos desarrollando fármacos que creemos pueden ser buenos tratamientos. Los testamos en los animales que tenemos aquí y al final, en un esfuerzo conjunto, trataremos de poner terapias adicionales en manos de estos pacientes, para quienes ahora mismo no existe nada que les solucione su problema.

¿Qué aplicaciones prácticas tiene su investigación, y en qué  manera contribuye a afrontar los desafíos de la sociedad?

En el caso de los fármacos es obvio. Si uno pone en manos de la industria fármacos que se pueden desarrollar y tienen efectos antitumorales, evidentemente eso habla por sí solo. Otro tipo de conocimiento que generamos es inspirador para otros. Si nosotros desvelamos por qué se mueren las motoneuronas en pacientes de ELA, a lo mejor no somos quienes descubren cómo solucionarlo, pero si tú pones ese conocimiento en manos de todos, pues igual uno tiene una idea afortunada y la desarrolla.

¿Qué retos se plantea en un futuro con su investigación?  

No tengo un objetivo trascendental. Simplemente pienso en el día a día. Cada vez disfruto más las cosas pequeñas. También cada vez me importa más mi legado, que la gente que pase por aquí comparta un poco esta filosofía de vida, gente joven, inteligente, con buenas ideas que simplemente disfruten de un trabajo maravilloso, y que traten de aportar y sumar.

Más a corto plazo, estoy muy ilusionado con lo que estamos haciendo en neurodegeneración, porque las cosas que tenemos en cocina tienen muy buena pinta y creo que lo enfocamos desde un ángulo diferente del que se veía hasta ahora. En el cáncer también tenemos algunas cositas que tienen buena pinta, pero tampoco me lo planteo como un desafío. Intentaremos remar lo más lejos que podamos y, si estamos equivocados, el tiempo lo dirá.

Ha obtenido múltiples premios y reconocimientos nacionales e internacionales, entre los que cabe destacar el Eppendorf Award, otorgado por la revista Nature al mejor investigador europeo de menos de treinta y cinco años (2009), o su inclusión en una lista de la revista Cell que reunía a los cuarenta científicos de menos de cuarenta años más influyentes del mundo (2014). Es uno de los pocos científicos que han recibido dos ayudas Consolidator Grant consecutivas (2013 y 2014) por parte del Consejo Europeo de Investigación (ERC) ¿Qué ha supuesto en tu trayectoria obtener más financiación  del ERC?

Todos te hacen ilusión. Pero la primera vez sí que hay una especie de espaldarazo. Cuando empiezas, tienes el síndrome del impostor. ¿Realmente me irán bien las cosas? Por eso que te reconozcan siempre es bueno. Con el tiempo, me han ido dando más premios. Casi la principal persona más contenta del mundo es mi madre. No hay mayor orgullo de madre que decir: A Oscar parece que le van bien las cosas. Y luego también suelen ser momentos de mucha alegría compartida, un día muy bonito para compartir con la gente que está en laboratorio, y con aquellos a quién quieres o te quieren. Es una alegría compartida con toda esta gente.

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