Metabolismo energético y muerte de neuronas

La mitocondria desempeña funciones esenciales para la fisiología de la célula entre las que destacan su actividad metabólica y bioenergética, así como la de ejecución de la muerte celular, entre otras muchas. Durante la última década se ha puesto de manifiesto que estas actividades están molecular y funcionalmente integradas y que las alteraciones genéticas y/o epigenéticas que interfieren con la actividad de la mitocondria están implicadas en la génesis y progresión de muchas patologías que incluyen varias enfermedades neurodegenerativas y el cáncer.

Un complejo proteico clave en estas funciones de la mitocondria es la denominada H+-ATP sintasa, turbina molecular que genera la energía que necesitan las células. De hecho, la célula tumoral tiene como estrategia minimizar por mecanismos diversos la expresión de dicha enzima, ya que ésta también actúa como un regulador esencial de la muerte celular.

El grupo liderado por el José Manuel Cuezva del CBMSO investiga otro mecanismo utilizado de forma mayoritaria por los carcinomas más frecuentes y que consiste en la sobre-expresión del denominado “Factor Inhibidor 1 de la ATPasa” (IF1), proteína que inhibe directamente la actividad de la “turbina molecular” (H+-ATP sintasa) señalada anteriormente.

Papel de la sobre-expresión de hIF1 en el pre-condicionamiento del cerebro

Papel de la sobre-expresión de hIF1 en el pre-condicionamiento del cerebro

En un nuevo estudio publicado en EMBO Journal estos investigadores han analizado, en neuronas de ratones transgénicos, la relevancia biológica que la sobre-expresión de un análogo constitutivamente activo de IF1 –recuerden, un inhibidor de la función mitocondrial- tiene en muerte celular.

El trabajo, desarrollado por Laura Formentini y colaboradores, demuestra que dicha sobre-expresión en neuronas inhibe la actividad H+-ATP sintasa promoviendo así un cambio del metabolismo energético hacía una glucolisis –oxidación de la glucosa- aerobia más activa. Simultáneamente, la presencia de la proteína en las neuronas genera una señal que activa varias rutas implicadas en supervivencia celular y reparación del ADN. Este pre-condicionamiento metabólico del cerebro confiere resistencia frente a la muerte celular preservando las funciones locomotoras de los ratones. El trabajo pone de manifiesto por vez primera la relevancia in vivo de la H+-ATP sintasa como maquinaría que participa en la ejecución de la muerte celular destacando así mismo su posible potencial a la hora de planificar estrategias encaminadas al tratamiento de la muerte neuronal.

Además, subrayan los autores, este ratón es el fundador de una serie de ratones que proporcionaran distintos modelos in vivo de inhibición controlada de la actividad de la H+-ATP sintasa en diversos tejidos. Estos ratones serán de gran utilidad para establecer las bases moleculares de la implicación de la disfunción mitocondrial en varias patologías que hoy en día están agrupadas como “mitocondriopatías” dentro de las Enfermedades Raras así como para la validación de fármacos que utilicen el metabolismo energético como diana terapéutica.

Además del grupo de José M Cuezva -Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (centro mixto UAM-CSIC), perteneciente al Departamento de Biología Molecular de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), en la investigación ha colaborado el CIBER de Enfermedades Raras y al Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre. En el trabajo ha colaborado Marta Pérez Pereira, del grupo de Alberto Martínez-Serrano, José J. Lucas del CBMSO y Carmen Navarro, del Instituto de Investigación Biomédica de Vigo (IBIV). Laura Formentini disfruta de una beca de la Fundación de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC).

JAL (DCC-CBMSO)

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