El mecanismo responsable de la generación de las células dendríticas presentes en el timo humano

Las células dendríticas (CD) son células del sistema inmunitario especializadas en la defensa frente a patógenos que se originan en la médula ósea (MO), al igual que la mayoría de las células sanguíneas, y migran a los órganos periféricos para ejercer su función. Se han identificado CD residentes en el timo, un órgano hematopoyético distinto de la MO, cuya función principal es la producción de linfocitos T, que son las células del sistema inmunitario esenciales para la defensa frente a microorganismos.

En el timo, las CD realizan una función crucial en el proceso de aprendizaje de los linfocitos T, permitiendo establecer la tolerancia central frente a los antígenos propios, y evitando el desarrollo de enfermedades autoinmunes. A pesar de su relevante función, el origen de las CD intratímicas es todavía desconocido, y su posible generación en el timo ha sido un tema de intenso debate.

En un estudio dirigido por María Luisa Toribio, Profesora de Investigación del Consejo Superior de Investigaciones Cientícicas (CSIC), y realizado en el Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” (CSIC-UAM), se demuestra que las CD pueden generarse en el timo humano a partir de las mismas células que se encargan de la producción de los linfocitos T.

Notch Jagged1 en la región medular del timo humano

Distribución del ligando de Notch, Jagged1 (rojo) y de células epiteliales tímicas (citoqueratina, verde) en una muestra de timo humano, analizado por icroscopía confocal. Se muestra la delimitación anatómica, mediante una línea punteada, entre la región medular (M) y cortical (C) del timo. (B) Localización anatómica, preferencialmente medular (M), de células dendríticas CD123+ (plasmacitoides, pDCs, en rojo). En ambas imágenes se ha incluido una tinción con Topro (azul), que permite identificar los núcleos celulares.

El estudio, que describe además el mecanismo molecular responsable de la generación diferencial de CD o linfocitos T en timo humano, ha contado con la colaboración de investigadores del Centro Nacional de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III, y de profesionales del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, el Hospital Universitario La Paz y el Hospital Universitario 12 de Octubre, de Madrid.

Mediante el empleo de cultivos primarios de una única célula, ensayos in vivo utilizando ratones inmunodeficientes y técnicas de citometría de flujo y de microscopía confocal de rastreo de alta cobertura, la investigación ha puesto de manifiesto que las células más inmaduras del timo humano generan linfocitos T o CD, dependiendo de las señales que reciben en el nicho intratímico en el que se localizan.

El trabajo demuestra que la expresión diferencial en la médula tímica de Jagged1, un ligando de la familia de receptores Notch, proporciona el nicho selectivo que induce la generación de CD a partir de un progenitor común CD-linfocito T, estando implicado en el proceso   el factor de transcripción GATA2. Por el contrario, los ligandos Delta-like distribuidos a través de la corteza del timo ”prohíben” la generación de CD e inducen la generación de linfocitos T a expensas de las mismas. La identificación en el timo de precursores de CD en distintas etapas de su proceso madurativo proporciona evidencia directa de la función del timo como un órgano hematopoyético para las DC, adicional a la MO.

Los resultados de este estudio, que han sido publicados en la prestigiosa revista médica The Journal of Experimental Medicine, de la Rockefeller University, ofrecen una visión ampliada de la función del timo como órgano hematopoyético productor de dos tipos celulares, linfocitos T y CD, cuya colaboración en la generación de células T reguladoras y el establecimiento de la tolerancia inmunológica fue publicada por el mismo grupo hace unos años.

En conclusión, en este trabajo se ha identificado el mecanismo molecular que permite la generación in situ de las células dendríticas residentes en el timo humano. Este hallazgo supone un importante avance en el conocimiento de la fisiología de este tipo celular, que induce la tolerancia inmunológica y evita la autoinmunidad.

JAL (DCC-CBMSO)

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