Se genera un modelo de leucemia agresiva en el laboratorio

La leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) es un tumor agresivo que representa del 10-15% de las leucemias linfoblásticas agudas pediátricas y el 25% de las adultas. A pesar de que los protocolos de quimioterapia intensiva han mejorado notablemente el pronóstico de los pacientes en los últimos años, las altas tasas de recaídas representan todavía un importante problema clínico. En consecuencia, es urgente desarrollar estrategias terapéuticas nuevas, efectivas y seguras, que permitan eliminar a las células iniciadoras de la leucemia (LIC, por sus siglas en inglés), responsables de las recaídas, con el fin de mejorar la esperanza de vida de los pacientes.

Para identificar y eliminar a las LICs, estas células iniciadoras del tumor, es necesario conocer las alteraciones moleculares que determinan su aparición en momentos tempranos de la patogenia de la enfermedad. Este objetivo representa una tarea difícil, ya que tales alteraciones no pueden estudiarse retrospectivamente en los pacientes, por lo que es importante disponer de modelos experimentales que recapitulen el proceso de generación de la leucemia humana. Por ello, considero que modelos de investigación como el que aquí presento, es de vital importancia.

El grupo dirigido por María Luisa Toribio, profesora de investigación del CSIC en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM) ha generado con éxito el primer modelo de leucemia linfoblástica aguda T humana in vivo. Concretamente, se ha conseguido la generación de una leucemia LLA-T humana en ratones inmunodeficientes trasplantados con progenitores hematopoyéticos humanos procedentes de sangre de cordón umbilical, en los que se expresó una forma oncogénica del receptor NOTCH1.

Notch1 es un receptor celular transmembrana, muy conservado en especies tan alejadas como puede ser la mosca del vinagre y nosotros, que juega un papel vital durante los procesos del desarrollo controlando el destino celular y las interacciones entre células vecinas. El estudio ha contado con la colaboración de investigadores de los Hospitales Universitarios de La Princesa y La Paz de Madrid, la UAM, la de Barcelona, la de Amsterdam y la de Harvard. Todo un proyecto multinacional.

Y si queremos profundizar más en el mecanismo molecular en sí, comentar que el modelo reproduce in vivo las diversas etapas de la patogénesis de la leucemia linfoblástica aguda de células T humana y demuestra que la molécula implicada en interacción célula-célula, adhesión y migración denominada CD44 es una diana transcripcional –estaría bajo el control- de NOTCH1, induciéndose en las células pre-leucémicas, controlando su injerto en la médula ósea y la posterior generación y progresión de esta leucemia agresiva, que infiltra los órganos linfoides y el cerebro como ocurre en los pacientes.

Mediante el empleo de estrategias inmunoterapéuticas utilizando anticuerpos monoclonales, el estudio pone de manifiesto la función esencial de CD44 en el establecimiento de interacciones entre las células pre-leucémicas y el nicho de la médula ósea, cruciales para mantener la actividad de las células iniciadoras de la leucemia y la progresión de la enfermedad. El beneficio terapéutico observado tras la administración de los anticuerpos anti-CD44 en ratones trasplantados con leucemias de este tipo de leucemia T primarias subraya la importancia del eje molecular NOTCH1-CD44 en la patogenia de la leucemia estudiada y representa una prometedora estrategia terapéutica para evitar las recaídas de los pacientes. Insisto, se trata de un modelo innovador para el estudio de una más que agresiva patología. Otro pasote en la buena dirección.

JAL (DCC-CBMSO)

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