Cromosomas y genomas sintéticos: Un paso de gigante desde la especulación a la factibilidad

La importancia de este logro científico es, ciertamente, extraordinaria. Y no sólo porque la síntesis de fragmentos de ADN in vitro y su posterior ensamblaje in vivo para construir una cadena formada por 272871 eslabones (pares de bases, p.b.) es un reto técnico de primera magnitud, sino también por el 'valor añadido' por su diseño. SynIIIes una versión reducida (en un 14%) del cromosoma III natural porque se modificó premeditadamente, eliminando (p. ej., elementos genéticos móviles y genes de ARNs de transferencia) o reemplazando (telómeros, es decir, los extremos del cromosoma) secuencias que podrían hacerlo inestable, e insertando otras (sitios loxP, reconocidos por la enzima-recombinasa Cre, herramienta de uso común procedente de un bacteriófago) que han permitido reorganizar y ensamblar el ADN con gran eficiencia y fiabilidad. Además, se ha realizado la sustitución, en todos los genes codificados en synIII, de uno de los tripletes de bases (TAG) que normalmente determinan la terminación de la traducción (la biosíntesis de proteínas en los ribosomas) por otro con idéntica función (TAA), con el propósito de, en el futuro, reasignar el significado del primero para que codifique la incorporación 'a la carta' de aminoácidos no naturales en proteínas de interés. SynIII podrá pues ser 'editado' para dotarlo con nuevas funcionalidades. Este último propósito, que desvela la condición de ingeniería genómica del proyecto, propia de la SynBio, abre un universo de aplicaciones potenciales, en los campos de la biotecnología (nuevos bioprocesos industriales, incluyendo biocombustibles) y de la biomedicina (producción de proteínas y moléculas con interés farmacológico), como ya ha sido profusamente glosado durante estos días.

El logro de un cromosoma sintético funcional significa que la pretensión prometeica de modificar el genoma de un ser vivo complejo a voluntad deja de ser una quimera especulativa para pasar a ser, potencialmente, factible...

En cierta medida, el hito que ahora comentamos es el paso subsiguiente, en la lógica de la ingeniería de genomas, a la síntesis química y ensamblaje biológico^[2] y al posterior rediseño y ensayo funcional^[3] del único cromosoma de bacterias del género Mycoplasma por parte del grupo (más bien ejército, por lo numeroso y bien pertrechado) capitaneado por Craig Venter. Si bien aquel reto supuso la síntesis de una cadena de ADN aún más larga (1077947 p.b.), synIII tiene el incuestionable mérito de llevar aparejada una mayor dificultad, por haberse realizado una operación de rediseño más extensa y sobre una arquitectura funcional mucho más compleja. También debe ser reseñado que, hace ocho años, el grupo de Frederick Blattner en la Universidad de Wisconsin había descrito^[4], con el cromosoma de la bacteria Escherichia coli, una operación de reducción (precisamente también en un 14%) que, en cuanto a la eliminación de elementos genéticos móviles, es análoga a la ahora realizada en synIII. Dicha bacteria con genoma reducido es usada en numerosos laboratorios, entre ellos el de quien escribe estas líneas, como 'chasis', un término que en SynBio designa al genoma o célula estándarres optimizados para la inserción de dispositivos con funcionalidades nuevas.

El trabajo de Boeke y colaboradores tiene otras implicaciones si cabe más profundas: el logro de un cromosoma sintético funcional significa que la pretensión prometeica de modificar el genoma de un ser vivo complejo a voluntad deja de ser una quimera especulativa para pasar a ser, potencialmente, factible... con todas sus consecuencias, sean para la salud y el desarrollo socioeconómico, o de naturaleza ética. Es cierto que aún restan otros 15 cromosomas de levadura por generar antes de lograr un genoma sintético completo de S. cerevisiae, y que está por ver si será posible el armonizar el funcionamiento de todos ellos en una célula viable. Sin embargo, un consorcio internacional creado con ese propósito (Sc2.0, siglas que aúnan las del nombre sistemático del microorganismo natural y las cifras con las que se suele designara la segunda versión de un software) lleva recorrido ya un buen trecho del camino que conduce a la consecución del objetivo de la síntesis y rediseño del genoma completo de la levadura^[5]. Sc2.0 estaría llamado a ser el chasis de elección para una buena parte de los proyectos de SynBio en un plazo no muy lejano.

Por último, quiero destacar la participación decisiva en el proyecto syn III de decenas de alumnos de Grado de la Universidad Johns Hopkins a lo largo de varios cursos académicos. Cada uno de ellos cumplió con el compromiso de ensamblar hasta 30000 piezas/p.b. de ese puzzle gigantesco, lo que, junto con el aprendizaje de metodologías avanzadas y con la retribución de una apasionante diversión, les ha permitido contribuir a hacer posible esta hazaña científico-tecnológica. El papel que los investigadores más jóvenes, en las etapas tempranas de su formación, desempeñan en la SynBio es extraordinariamente relevante desde los comienzos de esta disciplina: la iniciativa iGEM (www.igem.org/Main_Page), organizada desde Boston por el MIT desde 2004, fomenta la creación de equipos (¡215 en la convocatoria de 2013!) transdisciplinares de alumnos universitarios que compiten, a escala global, en la creación de nuevos dispositivos y sistemas bioinspirados. Toda una exhibición de creatividad que fecunda el campo de la SynBio, al atraer jóvenes talentos hacia él. Concluyo con una pregunta: ¿está el sistema español de Enseñanza Superior en condiciones de generar iniciativas de naturaleza similar? Hasta la fecha, se han creado equipos capaces de participar en iGEM en Valencia (desde 2006), Barcelona (en 2009) y Sevilla (2010 y 2011)... y con muy notable éxito en cuanto a los resultados alcanzados. Luego no es tarea imposible. Sería deseable que proyectos como el acometido en Baltimore proliferasen en nuestras Facultades de Ciencias y, por qué no, también en nuestros Centros de Investigación, pues contribuirían muy notablemente a elevar su capacidad formativa e investigadora. Por no mencionar su proyección internacional, una de nuestras carencias más sangrantes cuando, año tras año, se da a conocer la posición de las instituciones académicas españolas en el contexto europeo o mundial. Un detalle: adivine el lector cuál es la procedencia de buena parte de los grupos que participan en Sc2.0... pues sí, la reina de las economías emergentes y gran 'fábrica global': China^[5].

Las complejidades inextricables y rigideces de nuestro tejido universitario e investigador, cuya simplificación y reconstrucción se me antoja un reto de magnitud superior a la generación de un genoma sintético, no parecen las más adecuadas para afrontar los retos que nos plantean las fronteras científicas y tecnológicas del siglo en cuyas aguas embravecidas navegamos. En lo que a I+D+i se refiere, está en nuestras manos el que cojamos el timón con firmeza y marquemos el rumbo o que, como en tantas otras ocasiones, nos dejemos llevar por la corriente, siempre tras la estela de pilotos y tripulaciones si no más intrépidas, sí mejor preparadas y equipadas.

[1] Annaluru, N. y col. (2014) Total synthesis of a functional designer eukaryotic chromosome. Science 344: . DOI: 10.1126/science.344.6179.8-a.

[2] Gibson, D.G. y col. (2008) Complete chemical synthesis, assembly, and cloning of a Mycoplasmagenitalium genome. Science 319: 1215-1220. DOI: 10.1126/science.1151721

[3] Gibson, D.G. y col. (2010) Creation of a bacterial cell controlled by a chemically synthesized genome. Science 329: 52-56. DOI: 10.1126/science.1190719.

[4] Pósfai, G. y col. (2006) Emergent properties of reduced-genome Escherichia coli. Science 312: 1044-1046. DOI:10.1126/science.1126439.

[5] Pennisi, E. (2014) Building the ultímate yeast genome. Science 343: 1426-1429. DOI:10.1126/science.343.6178.1426.