Entrevista a Antoni Ribas. Especialista en oncología y hematología en el <a href="https://cancer.ucla.edu/" title="Jonsson Comprehensive Cancer Center" alt="Jonsson Comprehensive Cancer Center" target="_blank">Jonsson Comprehensive Cancer Center</a> de la <a href="https://www.ucla.edu/" title="Universidad de California en Los Ángeles" alt="Universidad de California en Los Ángeles" target="_blank">Universidad de California en Los Ángeles</a> (UCLA).
Quitar el freno que el cáncer le pone al sistema inmune para evitar que le ataque es ahora el principal objetivo de los fármacos de inmunoterapia que se dirigen contra la proteína PD-L1. Pero no todos los pacientes consiguen expresar esa proteína. "En esos casos hay que decirle al sistema inmune que debe atacar al cáncer", señala el investigador español afincado en Estados Unidos Antoni Ribas.
Este especialista en oncología y hematología lleva más de 20 años trabajando en Estados Unidos, en el Jonsson Comprehensive Cancer Center de la Universidad de California (UCLA), en Los Ángeles, y ha sido pionero en la investigación de inmunoterapia contra el melanoma.
Ribas ha concedido una entrevista con EFEsalud con motivo de una reciente visita a Madrid para participar en una jornada sobre biomarcadores organizada por la Fundación ECO.
¿Cómo actúa el sistema inmunológico ante el cáncer?
En una proporción de pacientes con distintos cánceres, el sistema inmune, que nos protege de virus y bacterias del exterior, reconoce al cáncer pero al intentar atacarlo éste se protege. Y ahora sabemos que la coraza que utiliza el tumor es la expresión de la proteína PD-L1, un especie de freno que si lo quitamos el cáncer queda expuesto.
Pero poder quitar ese freno es algo que no ocurre en todos los pacientes…
No, solo puede pasar en los pacientes en los que el sistema inmune está preparado. En otros pacientes, en la mayoría con cáncer avanzado, el sistema inmune o no está lo suficientemente activado o el cáncer no es lo suficientemente distinto de los tejidos normales para que sea reconocido como algo a atacar. Con lo cual, las terapias suelen funcionar en pacientes predispuestos a responder, pero nosotros hacemos estudios de combinaciones de terapias intentado atraer al sistema inmune hacia el cáncer.
¿Por qué responde este grupo de pacientes?
Uno de los objetivos es ver si podemos seleccionar a los pacientes que puedan responder. Y son aquellos cuyos tumores presentan suficientes mutaciones para que el sistema inmune pueda diferenciarlo. El número de mutaciones (que surgen, por ejemplo, a causa de carcinógenos como el sol para melanoma o el tabaco para cáncer de pulmón) permite que la célula cancerígena sea distinta, que tenga un nivel de alteraciones genéticas distintas.
¿Y qué ocurre con aquellos pacientes cuyas defensas no reaccionan?
Entonces tenemos que decirle al sistema inmune de esos pacientes que el cáncer es malo y que lo ataque. Y eso lo podemos hacer sacando otros frenos; atrayendo al sistema inmune hacia el tumor con inyecciones de virus (o de secuencias que parecen virus); o generando artificialmente el sistema inmune y dándole los receptores para que reconozca el cáncer. En algunos casos, si el sistema inmune no tiene los suficientes receptores y el cáncer no es inmunogénico (con más mutaciones), no se va a reconocer.
Pero hay pacientes con tumores inmunogénicos cuyo sistema inmune tampoco reacciona
Así es, se trata de una minoría de los casos. Conocemos las moléculas específicas por las que el sistema inmune y el tumor están interaccionando y vemos que si el tumor no tiene las moléculas que permiten expresar antígenos, no será reconocido.
Otra razón es que, cuando el sistema inmune intenta atacar el cáncer, utiliza una proteína que es interferon gamma que señaliza una serie de moléculas. Si ese mecanismo de señalización no está presente, dar anticuerpos contra PD-L1 y PD-1 no será útil porque el cáncer se protege del ataque y hace la coraza tras detectar la proteína interferon gamma. Con lo cual, en tumores que son altamente inmunogénicos (los que tienen más mutaciones) se pueden llegar a otros espectros, si no hay muchas mutaciones o no es muy distinto no se va a reconocer. Si no hay muchas mutaciones para no presentar antígenos ese tumor se va a escapar, no va a ser sensible a esta terapia o solo va a ser sensible un tiempo.
¿PD-L1 es el biomarcardor clave hoy por hoy en inmunoterapia?
PD-L1 es complicado, el sistema inmune es complicado. Cuando el linfocito ataca al tumor y el tumor expresa PD-L1 entonces la presencia de esta proteína es como un canario en una mina, que deja de cantar cuando hay gas. Si PD-L1 está o no está es por presencia de linfocitos que están atacando. Pero en algunos casos los tumores expresan PD-L1 sin que haya un ataque de linfocitos. Por eso PD-L1 es un biomarcador que nunca será perfecto.
En conclusión ¿con qué retos se enfrenta hoy la inmunoterapia?
En inmunoterapia estamos intentando desarrollar nuevos tratamientos basados en la interacción entre el sistema inmune y el cáncer. Esto ha permitido saber que PD-L1 frena el ataque del sistema inmune contra el cáncer en un subgrupo de pacientes. El reto es encontrar ese subgrupo de pacientes y darles el tratamiento adecuado. Pero el siguiente reto es conocer qué es lo que pasa en los pacientes que no tienen ese sistema inmune activado, puesto que el cáncer está tan mutado que se escapa del sistema inmune o que el sistema inmune no reconoce al cáncer como algo anormal, lo que nos lleva a desarrollar combinaciones que intentan activar el sistema inmune o atraerlo al cáncer.
