Un equipo de investigadores del Hospital 12 de Octubre y de la Universidad Complutense de Madrid (UCM) ha descubierto que unas proteínas denominadas SR pueden utilizarse como biomarcadores para detectar aquellos pacientes con leucemia mieloide aguda que muestran resistencia a la terapia estándar con el fármaco citarabina y que, por tanto, no se benefician de su administración. Los resultados de este estudio evitarían el tratamiento de estos pacientes con quimioterapia y los efectos secundarios que su empleo conlleva, abriendo la posibilidad de administrarles otras terapias más dirigidas.
La leucemia mieloide aguda es una de las leucemias más comunes. A pesar de que existen varios tratamientos disponibles para la enfermedad, la citarabina, que se incorporó en las guías de tratamiento en 1970, todavía se usa como la herramienta terapéutica principal. Sin embargo, hasta el 85 por ciento de los pacientes tratados muestran resistencia al compuesto y solo el 10 por ciento de estos logran superar la enfermedad.
La investigación ha usado análisis masivos de muestras de pacientes poniendo de manifiesto que unas proteínas involucradas en el procesamiento (splicing) de genes están implicadas en la resistencia a citarabina.
El splicing (proceso de ‘corte y empalme’) es un mecanismo molecular que moldea la secuencia de lectura de los genes, generando una “frase” que será leída y transformada en instrucciones genéticas. En este mecanismo, están involucradas proteínas llamadas factores de splicing, como las proteínas SR (ricas en residuos de serina y arginina).
Este trabajo de investigación publicado en Leukemia ha encontrado alteraciones que podrían afectar al funcionamiento de factores del “corte y empalme” de genes. Concretamente, los investigadores han descrito que en muestras de pacientes a diagnóstico, los pacientes que no respondieron a la terapia con citarabina presentaban mayor alteración de estas proteínas SR que aquellos que sí respondieron.
Estos resultados despertaron el interés de los investigadores del uso de las proteínas SR para predecir la respuesta al tratamiento con citarabina.
María Linares, investigadora del Hospital 12 de Octubre y de la UCM explica que, “actualmente, la terapia estándar de los pacientes con leucemia mieloide aguda se basa principalmente en la administración de citarabina junto con otros medicamentos. Sin embargo, aunque es un fármaco efectivo, la gran mayoría de pacientes desarrollan resistencia farmacológica, y de ellos, muy pocos sobreviven a largo plazo. Al poder predecirse qué pacientes no van a responder a la citarabina, evitaríamos la primera línea de tratamiento con quimioterapia y sus efectos secundarios, como anemia, trombopenia y todas las alteraciones que se producen en las células sanguíneas”.
Uso de nuevas terapias
Además, dada la necesidad de disponer de terapias más eficaces para la enfermedad, este estudio también ha testado distintos inhibidores del proceso de splicing que podrían usarse como tratamiento de la leucemia mieloide aguda recién diagnosticada o en situación de recaída/refractariedad tras una terapia previa. Estos inhibidores pueden prevenir diferentes pasos del proceso de splicing de manera dirigida, de manera que, presentarían mayores beneficios clínicos y tiempos de supervivencia más prolongados.
Así, los autores han demostrado que la combinación de uno de estos inhibidores, llamado H3B-8800, con venetoclax (otro fármaco ya empleado para la enfermedad) podría ser una alternativa eficaz y segura para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda.
En este sentido, la Dra. Linares espera que “nuestros resultados sirvan para poder discernir entre pacientes que puedan o no beneficiarse de los tratamientos estandar, así como incorporar nuevas opciones de tratamiento en la práctica clínica”.
Este estudio se encuadra dentro de la medicina personalizada y el diseño de nuevos tratamientos para enfermos refractarios.
Referencia bibliográfica: Morales, M.L., García-Vicente, R., Rodríguez-García, A. et al. Posttranslational splicing modifications as a key mechanism in cytarabine resistance in acute myeloid leukemia. Leukemia (2023).
DOI: 10.1038/s41375-023-01963-4
