El regreso de los superantibióticos
Recientemente han aparecido en diversos medios noticias sobre la clovibactina, un antibiótico revolucionario, creado de materia oscura, que podría ser un arma poderosa para combatir a las superbacterias y sin posibilidad de desarrollar resistencias. Lo que vendría a ser un superantibiótico… otra vez… porque los superantibióticos, igual que los superhéroes, vuelven una y otra vez…
Hace ya algo más de cinco años, en 2017, hablaba aquí de superantibióticos, y exponía tres ejemplos que estaban todavía en fases tempranas. Releo aquel texto y me pregunto cómo habrán evolucionado. Un vistazo rápido a la literatura muestra que dos de ellos, pseudouridimicina y [Ψ[CH(2)NH]Tpg(4)]vancomicina, siguen en fases muy tempranas de desarrollo (métodos de síntesis, estabilización, modificaciones). El tercero, teixobactina, ha avanzado más. Novobiotic, la empresa que lo está desarrollando, ha obtenido durante los últimos años financiación pública para varios proyectos de desarrollos preclínicos avanzados. Además, se han generado derivados más manejables, se ha estudiado en detalle su mecanismo de acción, e incluso la generación de resistencia en el laboratorio. Sobre este último punto, se ha constatado de nuevo que es difícil, aunque no imposible. Experimentalmente pueden seleccionarse cepas portadoras de mutaciones que producen una disminución modesta de la sensibilidad, que, además, revierte rápidamente en cuanto cesa la presión antibiótica.
En pocos años debería verse si teixobactina va a tener posibilidades de avanzar a etapas clínicas o no. Pero el riesgo de fracaso es alto y los investigadores lo saben. Por eso siguen buscando nuevas moléculas con la misma metodología que usaron con teixobactina y recientemente han publicado un artículo (en mayo como preprint, en septiembre en versión revisada) presentando un nuevo antibiótico con actividad contra bacterias Gram-positivas: clovibactina.
Clovibactina es una molécula parecida a teixobactina tanto en su estructura como en su mecanismo de acción. De hecho, se obtiene a partir de una nueva cepa de la misma especie que produce teixobactina, Elephteria terrae, una bacteria del suelo que no crece en los medios de cultivo habituales (de ahí viene lo de la materia oscura, que no tiene nada que ver con astrofísica). Las dos moléculas se unen al grupo pirofosfato que tienen en un extremo los lípidos de membrana undecaprenil-pirofosfato, lípido II y lípido III. La célula bacteriana está envuelta por una pared celular que le da forma, le permite mantener un medio interno concentrado (con una elevada presión osmótica) y la protege del medio externo. Esta pared se sintetiza fuera de la célula, pero la energía necesaria para su síntesis se produce dentro y los precursores de la pared se exportan “cargados”. Esta carga energética se localiza en el enlace químico entre el pirofosfato de los lípidos mencionados y las moléculas precursoras de la pared (los ladrillos). El enlace se produce en el interior de la célula, luego los lípidos, con ayuda de proteínas, saltan y se voltean de la cara interna de la membrana celular a la externa. En el exterior el enlace se rompe liberando energía que se emplea en la incorporación de los precursores a la pared (aquí un esquema). Al unirse al pirofosfato de estos lípidos la clovibactina y la teixobactina bloquean las rutas de síntesis de peptidoglicano y ácido teicoico y la pared de la bacteria se debilita. Además, los complejos clovibactina-lípido agregan en la membrana formando estructuras fibrosas muy estables en las que el lípido permanece secuestrado y la membrana celular se debilita. El resultado es que las células mueren.
Los dos antibióticos son prometedores, pero lo importante es que, independientemente de su evolución futura, se ha descubierto una nueva diana para el desarrollo de antibióticos. Existen ya otros antibióticos dirigidos al lípido II, pero actúan sobre partes de la molécula que pueden sufrir modificaciones y generarse resistencias. El grupo pirofosfato del lípido es esencial para el transporte de energía, no puede mutar ni ser sustituido por otro grupo y por tanto no deberían aparecer resistencias. Esto, por supuesto, hay que tomarlo con prudencia, sabemos que muchas moléculas no llegan nunca a comercializarse, o que, si lo hacen, sí aparecen resistencias (la vida se abre camino…), pero teixobactina, clovibactina y sus derivados abren sin duda una nueva línea de desarrollo y oportunidades.
REFERENCIAS