Mycoplasma contra Pseudomonas. Una batalla épica.

 

En el cine la palabra «kaijū» se utiliza para definir a las películas de monstruos japonesas como por ejemplo «Godzilla» (*). Durante mi niñez me tragué unas cuantas de esas películas en los cines de verano. Aún recuerdo alguna de esas tremendas peleas entre los colosales monstruos que se desarrollaban en medio de una ciudad japonesa a la que dejaban completamente arrasada. El género ha ido evolucionando y ahora son los estudios norteamericanos las que producen esas películas, que siguen siendo bastante flojas en cuanto a argumento, pero que supongo que serán bastante entretenidas para los pequeñajos.

Me he acordado de esas películas al leer la reseña de un artículo del Nature Biotechnology en The Scientist. En la compañía Pulmobiotics han modificado genéticamente a la bacteria patógena Mycoplasma pneumoniae para que sea capaz de destruir los biofilms de la bacteria patógena Pseudomonas aeruginosa. Es decir, han modificado a un micromonstruo para luchar contra otro micromonstruo.

P. aeruginosa es un patógeno oportunista que en muchas ocasiones infecta los pulmones de los pacientes entubados a un ventilador. Tiene una gran capacidad de formar biofilms, tanto en el interior del pulmón como en los catéteres, lo cual hace que sea muy resistente a la acción de los antibióticos y por lo tanto difícil de erradicar. Lo que pensaron en Pulmobiotics fue que nada mejor que un patógeno pulmonar para vencer a otro patógeno pulmonar. Lo primero que hicieron fue eliminar todos los genes patogénicos del genoma de M. pneumoniae construyendo la cepa atenuada CV-2. Recordemos que esa bacteria es relativamente sencilla de manipular (que se lo pregunten a Craig Venter). Posteriormente comprobaron que la cepa CV-2 era efectivamente una cepa atenuada que cuando infectaba a los ratones no producía graves daños tisulares y que los roedores eran capaz de eliminar eficazmente. A continuación le introdujeron una construcción genética que codificaba dos funciones. Una era sintetizar enzimas hidrolíticas capaces de destruir los polisacáridos involucrados en formar el biofilm de P. aeruginosa. La segunda función era expresar la pyocina L5, una toxina capaz de destruir exclusivamente a P. aeruginosa. A la nueva cepa la denominaron CV-2_HA_P1. M. pneumoniae tiene un par de ventajas adicionales. Por un lado no puede recombinarse por lo que no es capaz de propagar su genoma a otras bacterias. Y también carece de pared celular, por lo que es menos probable que active la respuesta inmunitaria. No es la primera vez que se usa una bacteria para matar a otra, pero si antes eran «bombas inteligentes» ahora son HIMARS.

Los investigadores probaron la efectividad de esta M. pneumoniae modificada en ratones cuyos pulmones fueron infectados con la cepa PAO1 de P. aeruginosa y encontraron que los ratones tratados presentaban menos lesiones y sobrevivieron durante mucho más tiempo. No es una cura, pero al menos es un comienzo. También probaron a inocular la bacteria sobre biofilms de P. aeruginosa producidos sobre tubos endotraqueales en pacientes humanos. En este caso encontraron que la carga microbiana se veía mucho más reducida si lo comparaban con tubos que habían sido tratados con antibióticos.

Las tres imágenes superiores son cortes histológicos de pulmones de ratón infectados con la cepa PAO-1 de P. aeruginosa. A la izquierda el pulmón ha sido tratado con tampón fosfato PBS, en el centro con la cepa CV2_HA_P1 de M. pneumoniae y a la derecha con la cepa atenuada CV2. Debajo se muestra una gráfica de supervivencia de ratones que han sido inoculados con las diferentes bacterias. La línea verde son ratones en los que no hay P. aeruginosa, solo M. pneumoniae modificado, y puede verse que han sobrevivido todos. La línea azul son los ratones que fueron inoculados solo con P. aeruginosa. La negra son ratones con P. aeruginosa y la cepa atenuada que no es efectiva. La línea morada son los ratones infectados y tratados con la cepa de M. pneumoniae que codifica para las enzimas destructoras de biofilm y para la toxina contra P. aeruginosa. Origen de la imagen: Mazzollini et al. 2023.

 

Lo más interesante del trabajo es que los autores han conseguido producir un chasis bacteriano que funciona no solo in vitro, sino que también en el interior de un animal. Este chasis podría ser usado en futuras construcciones de biología sintética con diversas aplicaciones terapéuticas, tanto para las infecciones pulmonares, como para otras patologías como los procesos tumorales. Por ejemplo, construyendo un micoplasma capaz de llegar al tumor y una vez allí producir una toxina exclusiva contra las células tumorales.

 

 

(*) La imagen del póster que inicia este artículo ha sido generada usando DALL-E con las siguientes indicaciones: Póster estilo película de Godzilla con una bacteria monstruo y una bacteria robot gigante luchando entre sí.

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