Un intermitente de bacterias verdes para frenar a las células malignas

Lo más frecuente es que consideremos a las bacterias como un peligro, no en balde provocan enfermedades que muchas son graves, como la tuberculosis producida por el bacilo de Koch, y que siempre son molestas como las diarreas provocadas por Salmonella. Pero también en el futuro tendremos algunas bacterias como aliadas en la lucha contra enfermedades tan malignas como el cáncer. De hecho ya se tratan algunos cánceres de vejiga con una bacteria, la BCG, que es el bacilo de Calmette Guerin, pariente cercano e inocuo del bacilo de Koch y que es la base de la vacuna tradicional contra la tuberculosis. Hace unos días se ha publicado un avance que posiblemente facilite el uso de una Salmonella de diseño como un arma biológica contra algunos cánceres.

Funcionamiento intermitente de la actividad antitumoral de la Salmonella de diseño. En la imagen de arriba el esquema de una doble cámara en la que se colocan células tumorales al lado de un depósito de bacterias. La regulación de los flujos impide que se mezclen unas con otras pero permite que los compuestos vertidos por el estallido de las bacterias penetren en el canal donde están las células tumorales. En la segunda fila un esquema de cómo funciona el intermitente verde y el estallido periódico de las bacterias. La tercera fila muestra una secuencia temporal de imágenes de la cámara de las bacterias, y la cuarta la misma secuencia temporal de la cámara de las células tumorales. Modificado de la publicación comentada.

El trabajo, realizado por investigadores de California, ha obtenido bacterias derivadas de Salmonella, a las que se ha programado para que, una vez que han proliferado, estallen en su mayoría vertiendo su contenido al medio. El sistema no elimina a todas las bacterias, por lo que las que no estallan prosiguen su crecimiento hasta que vuelven a estar en número suficiente para repetir el estallido. Luego veremos cómo los investigadores lo han logrado, pero hay que añadir rápidamente que, para atacar los tumores, a las bacterias en cuestión se les ha dotado de la capacidad de producir compuestos que matan las células tumorales. En el estudio publicado se han construido bacterias de tres tipos. Unas que producen hemolisina E, una toxina, otras que sintetizan una proteína que induce la respuesta inmunitaria frente a los tumores y por fin otras que inducen la muerte celular por apoptosis. Las tres proteínas utilizadas pueden frenar el desarrollo de las células cancerosas.

El sistema para inducir a las bacterias funciona de manera cíclica gracias a un complicado control genético. Su base es un regulador difusible que al alcanzar una concentración límite retroalimenta su propia producción al tiempo que también produce una proteína que lo degrada. Así se establece un equilibrio entre la síntesis y la degradación del regulador. El que muchas, aunque no todas las bacterias estallen lo han conseguido colocando bajo el control del mismo regulador la producción de una proteína capaz de provocar la lisis de la bacteria al acumularse, proteína esta que procede de un bacteriófago. Al crecer las bacterias aumenta lentamente la cantidad de regulador y así su síntesis se activa mas y difunde activando las bacterias cercanas. También aumentan a la vez la proteína que lo degrada, el compuesto con actividad antitumoral y la proteína lítica que provoca el estallido. Llegado a un punto el equilibrio entre la producción y degradación del regulador consigue que la cantidad de proteína lítica sea tal que provoca el estallido de un gran número de bacterias liberando su contenido al medio. Así se vierte el regulador, que puede penetrar en las bacterias supervivientes e inducirlas para reiniciar el ciclo y al mismo tiempo se consigue el objetivo principal que se busca, que se libere el compuesto antitumoral. El ciclo de crecimiento y estallido se repite, aproximadamente cada tres horas. Este periodo se ha podido medir porque a las bacterias también les han colocado bajo el mismo circuito regulador un gen que codifica una proteína fluorescente, así las bacterias al crecer se convierten en un intermitente de color verde que se enciende y se apaga y que sirve como testigo de que todo funciona.

Pero por ingenioso que sea el mecanismo para que las bacterias alternen entre crecimiento y estallido también han tenido que comprobar si en la práctica se producen los compuestos antitumorales para combatir las células cancerosas. Los investigadores han observado que se libera hemolisina E porque las células tumorales colocadas junto con un cultivo de bacterias mueren poco menos de dos horas tras encenderse la luz verde.

Para tratar un modelo de cáncer de colon en ratones, lo más eficaz les ha resultado una combinación de quimioterapia con una mezcla de los tres tipos de bacterias, las que producen hemolisisna junto a las que estimulan la respuesta inmunitaria y las que provocan apoptosis. Además han visto que las bacterias inyectadas en el modelo de ratón conservaron sus ciclos de encendido y apagado de forma periódica durante más de dos semanas.

Los resultados en su conjunto parecen prometedores por lo que quizás en el futuro se puedan mejorar para aplicarlos en la terapia contra el cáncer. Hay que pensar que hoy por hoy la lisis de bacterias dentro del cuerpo puede provocar graves consecuencias para la salud, por lo que en la actualidad lo que se ha descrito solo constituye una esperanza, aunque quizás ya más próxima, para el futuro.

 

REFERENCIA:

Din et al., 2016. Synchronized cycles of bacterial lysis for in vivo delivery. Nature doi:10.1038/nature18930.

PARA LEER MÁS:

ver el artículo “Bacterias kamikazes para acabar con tumores” publicado por Manuel Sánchez en “Curiosidades de la Microbiología”

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