Lo que no te mata te hace más… resistente

Hace unos meses comentábamos aquí que con los antibióticos a veces menos es más. Pero ¿qué ocurre cuando no sólo eso no es posible, sino que el paciente necesita un tratamiento antibiótico muy largo? Pues parece que no pasa gran cosa y que lo que no te mata te hace más… resistente.

En 2019, Escudero-Sánchez et al. estudiaron el microbioma intestinal en un grupo de diecisiete pacientes en tratamiento antibiótico supresor por infecciones asociadas a prótesis. Cuando se producen estas infecciones, es frecuente que las bacterias produzcan biofilms sobre la prótesis. Estos biofilms son muy resistentes a los tratamientos antibióticos y la única manera efectiva de eliminarlos es cambiar la prótesis por una nueva. Pero en algunos pacientes, por diversas razones, la cirugía no es posible y la infección se controla con tratamiento antibiótico supresor, un tratamiento crónico, o muy largo, que aunque no elimina el biofilm, mantiene al patógeno a raya, reduce los síntomas de la infección y mejora la funcionalidad de la prótesis. Los patógenos implicados en estas infecciones son diversos y en consecuencia, los tratamientos antibióticos son también muy variados y dependen del patógeno, la localización de la prótesis y otras características del paciente. Quince de los pacientes de este estudio llevaban más de diez meses de tratamiento, algunos de ellos varios años. Sorprendentemente, los microbiomas intestinales de casi todos estos pacientes parecían bastante normales: tenían una diversidad alta, composiciones variadas pero típicas de microbiomas normales, eran perfectamente viables y sólo en algún caso se detectaron bacterias multirresistentes. El único paciente cuyo microbioma tenía una diversidad bacteriana muy baja llevaba sólo un mes de tratamiento. Parece, por tanto, que en estos pacientes el microbioma intestinal se había adaptado a la presencia constante de antibióticos.

Más recientemente, Bhattarai et al. han estudiado el microbioma intestinal en un grupo de veinticuatro pacientes con tuberculosis por Mycobacterium tuberculosis multirresistente. Todos los pacientes tenían el mismo tratamiento, dos años con tres a cinco antibióticos: bedaquilina, linezolid, levofloxacino, clofazimina, y pyrazinamida (bedaquilina sólo los primeros seis meses y linezolid los primeros doce). En este grupo se pudo seguir a los pacientes desde el inicio del estudio y a lo largo de todo el tratamiento. Además, se hizo un análisis metagenómico de gran profundidad, que no solo mostraba la composición taxonómica del microbioma, sino que permitía realizar análisis detallados de genes y rutas metabólicas, e incluso estudiar la diversidad genética de las especies más frecuentes distinguiendo las diferentes cepas presentes. Durante los primeros meses de tratamiento se observaba una caída de la diversidad bacteriana, incluso con pérdida de algunas especies, pero pasados seis meses el microbioma recuperaba la diversidad, la composición y la funcionalidad. También se observó un aumento inicial en el número de genes de resistencia a antibióticos (resistoma) que también volvían a niveles basales pasados seis meses. Y lo más interesante es que el análisis de diversidad genética a nivel de especies individuales mostraba en muchos casos las cepas originales habían sido reemplazadas por mutantes resistentes a antibióticos, pero no se trataba de cepas nuevas, sino de mutantes de las cepas originales. Es decir, ante la presión antibiótica el microbioma intestinal de los pacientes evolucionó, y se seleccionaron cepas mutantes que recompusieron un microbioma funcional y parecido al original, pero resistente al tratamiento antibiótico.

Esto contrasta con lo que ocurre tras algunos tratamientos antibióticos, que literalmente barren el microbioma intestinal y dejan el camino libre a los patógenos (por ejemplo Lázaro-Perona et al.). Estos estudios muestran que el microbioma intestinal es muy resiliente, y es capaz de recuperarse, si no lo matas…

REFERENCIAS

• Escudero-Sánchez R, Ponce-Alonso M, Barragán-Prada H, Morosini MI, Cantón R, Cobo J, Del Campo R. Long-Term Impact of Suppressive Antibiotic Therapy on Intestinal Microbiota. Genes (Basel). 2020 Dec 30;12(1):41. doi: 10.3390/genes12010041.
• Bhattarai SK, Du M, Zeamer AL, M Morzfeld B, Kellogg TD, Firat K, Benjamin A, Bean JM, Zimmerman M, Mardi G, Vilbrun SC, Walsh KF, Fitzgerald DW, Glickman MS, Bucci V. Commensal antimicrobial resistance mediates microbiome resilience to antibiotic disruption. Sci Transl Med. 2024 Jan 17;16(730):eadi9711. doi: 10.1126/scitranslmed.adi9711.
• Lázaro-Perona F, Rodríguez-Tejedor M, Ruiz-Carrascoso G, Díaz-Pollán B, Loeches B, Ramos-Ramos JC, Mingorance J. Intestinal loads of OXA-48-producing Klebsiella pneumoniae in colonized patients determined from surveillance rectal swabs. Clin Microbiol Infect. 2021 Aug;27(8):1169.e7-1169.e12. doi: 10.1016/j.cmi.2020.09.054.