Superantibióticos

La resistencia a los antibióticos es un producto de la selección natural: las células sensibles mueren ó dejan de crecer en presencia del antibiótico, las células resistentes crecen y se multiplican, acaban dominando la población y los antibióticos se vuelven inútiles. Lo hemos visto una y otra vez durante las últimas décadas, por eso se buscan ahora nuevos antibióticos que no puedan ser desarmados. Superantibióticos para luchar contra las superbacterias. Sin embargo no va a ser fácil, las bacterias siempre encuentran alguna manera de escaparse, o como decía el singular Dr. Ian Malcolm en Parque Jurásico: “La vida se abre camino”.

 

Ian Malcolm, interpretado por Jeff Goldblum, en Parque Jurásico. “Life finds a way”: la vida encuentra la manera de superar las barreras y abrirse camino, o como decía el doblaje español “La vida se abre camino”. https://www.youtube.com/watch?v=dMjQ3hA9mEA

 

 

Se ha hablado ya en este foro en varias ocasiones de la crisis antibiótica y de las razones por las que buena parte de la industria farmacéutica ha reducido o abandonado las inversiones en desarrollo de nuevos antibióticos. Una de esas razones es que la previsible aparición de resistencias puede hundir un producto antes de que produzca algún beneficio. Por eso en el desarrollo de nuevas moléculas se valora mucho ahora la durabilidad, que depende en buena medida de lo difícil que sea la evolución de resistencias. Vemos a continuación tres ejemplos recientes.

Hace un par de años Ling et al. describían un nuevo antibiótico de origen natural bautizado como teixobactina. Llamaba la atención que el título del artículo mencionaba explícitamente que se trataba de un antibiótico “sin resistencias detectables”. El trabajo describía la utilización de un nuevo dispositivo llamado iCHIP que permitía cultivar a partir de muestras de suelo especies que anteriormente nunca se habían cultivado en el laboratorio. Una de las bacterias obtenidas producía el nuevo antibiótico, que mostraba buena actividad contra microorganismos gram-positivos, y en experimentos de laboratorio no se consiguió producir mutantes resistentes. Actualmente se están estudiando métodos de síntesis química, y se han producido ya variantes con diversas modificaciones. Se ha descubierto que el compuesto se une a varios derivados del bactoprenol, un lípido bacteriano, inhibiendo las vías de síntesis de peptidoglicano y ácido teicoico. El hecho de que actúe sobre dos vías metabólicas paralelas parece justificar la dificultad para generar resistencia porque sería necesario rescatar las dos vías a la vez.

El segundo trabajo presenta una aproximación completamente diferente, más en la línea del diseño racional de fármacos. Okano et al. utilizan como punto de partida la vancomicina, un antibiótico que lleva décadas en uso y todavía mantiene muy buena actividad contra bacterias gram-positivas, aunque ciertas resistencias se han extendido entre los enterococos. Lo que hacen los autores es introducir modificaciones en la molécula que potencian dos mecanismos de inhibición colaterales (permeabilización de la membrana celular, inhibición directa de la actividad transglicosilasa), distintos al mecanismo principal (inhibición del entrecruzamiento de cadenas de peptidoglicano), y luego combinan las modificaciones que dan mejores resultados, más una modificación que sortea el mecanismo de resistencia de los enterococos. Obtienen así una serie de variantes de vancomicina con uno, dos y hasta tres modos de acción diferentes que actúan en paralelo. De nuevo, las actividades paralelas dificultan mucho la generación de resistencias, incluso en enterococos resistentes a vancomicina.

El tercer trabajo presenta un abordaje convencional: la búsqueda de una actividad inhibidora en una librería de 3.000 extractos obtenidos de cultivos convencionales de hongos y actinobacterias. Maffioli et al. consiguen un compuesto, la pseudouridimicina (abreviado PUM), capaz de unirse a la ARN polimerasa bacteriana e inhibir la transcripción. La PUM es un análogo de nucleósidos, y hay que recordar aquí que este tipo de inhibidores ha funcionado muy bien en el ámbito de la virología (terapias contra HIV y virus de la hepatitis C). La PUM tiene actividad tanto contra gram-positivos como contra gram-negativos. Actúa en un sitio diferente a la rifampicina, y aunque en este caso sí se detectan mutaciones de resistencia, la frecuencia de aparición es la décima parte de la frecuencia de aparición de resistencia a rifampicina.

A las tres moléculas les queda mucho camino por recorrer para llegar a ser comercializables, pero las tres son prometedoras. Además, es muy esperanzador ver que los diferentes abordajes, incluso el más convencional, han producido buenos resultados. No somos ingenuos, los experimentos en el laboratorio, a pequeña escala y en un entorno controlado son una cosa, y la vida real es otra. No tenemos ninguna duda de que la vida encontrará el camino, y surgirán resistencias, o superresistencias, contra los nuevos superantibióticos. Pero, volveremos a insistir una y otra vez, si los antibióticos se utilizan de manera racional, las resistencias pueden controlarse, y si se mantienen a raya las resistencias, los antibióticos pueden tener una vida útil muy larga.

 

 

REFERENCIAS:

Ling LL, Schneider T, Peoples AJ, Spoering AL, Engels I, Conlon BP, Mueller A, Schäberle TF, Hughes DE, Epstein S, Jones M, Lazarides L, Steadman VA, Cohen DR,  Felix CR, Fetterman KA, Millett WP, Nitti AG, Zullo AM, Chen C, Lewis K. A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature. 2015 ;517(7535):455-9. doi: 10.1038/nature14098.

Okano A, Isley NA, Boger DL. Peripheral modifications of [Ψ[CH(2)NH]Tpg(4)]vancomycin with added synergistic mechanisms of action provide durable and potent antibiotics. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017. pii: 201704125. doi: 10.1073/pnas.1704125114.

Maffioli SI, Zhang Y, Degen D, Carzaniga T, Del Gatto G, Serina S, Monciardini P, Mazzetti C, Guglierame P, Candiani G, Chiriac AI, Facchetti G, Kaltofen P, Sahl HG, Dehò G, Donadio S, Ebright RH. Antibacterial Nucleoside-Analog Inhibitor of Bacterial RNA Polymerase. Cell. 2017;169(7):1240-1248.e23. doi: 10.1016/j.cell.2017.05.042.

 

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