Viejos genes, nuevos problemas: resistencia a los antibióticos

Se han encontrado genes procedentes de muestras de suelo congelado de hace 30.000 años que codifican resistencias a varios antibióticos utilizados para tratar las infecciones, entre ellos la vancomicina, uno de los antibióticos a los que se recurre en situaciones desesperadas, cuando se trata de bacterias que resisten a otros. El descubrimiento está causando un amplio revuelo mediático llegando hasta los foros de tema científico, pero, ¿es acaso algo sorprendente?. La respuesta ha de ser que no, es algo más que esperable, como los autores del trabajo ya exponen, la resistencia a los antibióticos es, de necesidad, tan antigua al menos como el momento en que un microbio produjo el primer antibiótico. Porque tal microbio necesitaba protegerse frente a la sustancia letal que producía, de otra forma hubiese muerto. Es más, algunos científicos proponen que algunos genes que ahora encontramos como responsables de las resistencias ya existían antes incluso de aparecer sobre la Tierra el primer productor de tales sustancias. Se trataría por ejemplo de genes cuya función era drenar metabolitos desde el interior del microbio hacia el exterior, a los que una pequeña modificación les permitió funcionar para echar fuera algunos antibióticos.

La geología y la fauna paleolítica del lugar de procedencia de la muestra. Los dos círculos negros indican el lugar que ocupaban las muestras. Imagen tomada de la figura 1 del artículo comentado.

También la historia reciente de los antibióticos nos dice que muchos genes de resistencia se han identificado años antes del uso clínico del antibiótico, desde la penicilina a mediados del siglo pasado, hasta el linezolid en 1999. Es ya clásico un trabajo de Julian Davies detectando la presencia de genes de resistencia en algunos preparados antibióticos. Se ha calculado que las resistencias a los antibióticos debieron aparecer entre 2.000 millones y 45 millones de años atrás. Sin embargo muchas veces se lee que la resistencia a los antibióticos se extendió hace unos setenta años, cuando se empezaron a usar de modo masivo en clínica y en veterinaria. Las dos cosas parecen contradictorias, pero no lo son, y el trabajo que comento puede servir para ilustrar el porqué.

Visitando el Paleolítico.

La investigación se ha basado en amplificar, secuenciar e identificar los ADNs obtenidos a partir de muestras de suelo congelado, del permafrost canadiense, sepultado bajo una capa de ceniza volcánica cuya edad las sitúa en el periodo que los geólogos llaman Pleistoceno Superior, y los arqueólogos el Paleolítico. Para evitar en lo posible que el resultado se achaque a contaminaciones de ADNs actuales introducidas en la obtención y manipulación de las muestras, como ocurrió en algunas investigaciones anteriores, los científicos aportan varios datos. Lo primero es que el suelo no muestra señales de haberse descongelado nunca, lo que excluye en gran medida la presencia de contaminaciones anteriores al análisis, también han excluido contaminantes introducidos por la extracción y manipulación recurriendo a introducir ellos mismos una contaminación controlada, Escherichia coli marcada con gfp, un gen fácil de identificar que codifica una proteína verde fluorescente procedente de una medusa. De esta forma observan que la cantidad de gfp se puede detectar en la superficie de las muestras de suelo, pero no en el interior, de donde ellos obtienen el ADN para el estudio.

Una forma ingeniosa de analizar el entorno de donde proceden las muestras ha sido la identificación de los ADNs de animales y plantas que contienen. Las especies encontradas se corresponden con las que allí vivían en el Pleistoceno, incluso con un pequeño número de genes de mamut y no hay rastro de las especies de animales y plantas específicas de la actualidad. A continuación los investigadores han identificado algunas de las bacterias de las que debe proceder el ADN de origen microbiano, y deducen que eran bacterias del suelo. Para acabar el análisis del ADN han encontrado genes de resistencia a Tetraciclina, Vancomicina y Penicilina. Han identificado la secuencia completa de vanA, uno de los genes de resistencia a vancomicina, la han comparado con la secuencia del mismo gen derivada de bacterias actuales y comprobado que la estructura de la proteína que codificaba era casi equivalente a la de la proteína de hoy en día.

Localización del lugar de toma de la muestra. La estrella marca el sitio en donde se perforó para obtener las muestras. Imagen de la figura 1 del trabajo comentado.

Genes antiguos.

La conclusión es que efectivamente había genes de resistencia a antibióticos en épocas muy anteriores a su descubrimiento por el hombre y su posterior uso como medicinas. Vuelvo ahora a la aparente paradoja planteada al principio: si ya había genes de resistencia a los antibióticos ¿por qué fueron en un principio tan eficaces para curar las infecciones? La respuesta es que en el momento de su descubrimiento los genes de resistencia no abundaban en las bacterias patógenas. Podemos, a mi entender, describir una secuencia posible, muy esquemática y con ciertas lagunas, de cómo ha sido la historia de los antibióticos y de los genes que confieren resistencia a ellos.

Partimos de algo obvio, que los microbios nunca han planificado que nosotros les utilicemos para producir medicinas. En el principio las bacterias se diversificaron para colonizar todos los ambientes y aprovechar la escasa comida que hay en ellos. Una vez completada esa colonización, algunos microbios comenzaron a atacar a los vecinos para eliminarlos como competidores quedándose con su comida, y uno de los procedimientos bien pudo ser el inventarse los antibióticos, para lo que a la vez tuvieron que encontrar la forma de no suicidarse siendo ellos mismos resistentes al antibiótico que producen.

Así se llegó a un posible equilibrio en el que los microbios se mantenían a raya unos a otros. Hasta que la presencia de plantas y animales produjo ambientes nuevos a los que se trasladaron algunos microbios adaptándose a vivir dentro de otros organismos. En ese momento es posible que, saliéndose de la competición por los ambientes inanimados en los que había antibióticos, establecieran otros sistemas de competición para llegara otra situación de equilibrio dentro de los animales, por ejemplo las microcinas, moléculas antibacterianas de pequeño tamaño que utiliza E. coli. Los genes de resistencia, al no haber antibióticos en los nuevos ambientes, ya no eran valiosos y su pérdida, lejos de ser un problema servía para no malgastar energías en proteínas inútiles. Lo que no perdieron las bacterias que habitan en los animales fue su gran capacidad de transferirse genes entre ellas, una estrategia que les ha debido ser de gran utilidad para enfrentarse a los cambios ambientales.

Catástrofe.

Teníamos pues todos los ingredientes preparados para la catástrofe, en el ambiente los microbios que producen antibióticos y los genes que codifican las resistencias, en el cuerpo las bacterias que a veces producen infecciones, que no han visto los antibióticos y que no tienen resistencias pero que pueden transferirse genes. Los genes de resistencia que han identificado los investigadores canadienses con toda probabilidad proceden de bacterias del suelo, los dos mundos casi no se tocaban, pero a mediados del siglo veinte les volvimos a poner en contacto introduciendo en el cuerpo el ingrediente que faltaba, los antibióticos. Cuando empezamos a usarlos como medicina rompimos el statu quo, los patógenos pronto se las arreglaron para adquirir los genes de resistencia y comenzaron a circularlos entre ellos. Hemos llegado a la situación actual, no hay antibiótico frente al que no haya una bacteria patógena resistente.

REFERENCIA:

D’Costa et al., 2011. Antibiotic resistance is ancient. Nature. doi:10.1038/nature10388.