Matemáticas y sus fronteras

En una entrada previa en Matemáticas y sus fronteras, La vida anudada, comentamos el papel de la Teoría de Nudos en la biología, y muy concretamente, en el estudio del ADN (Ácido Desoxirribonucleico) y las proteínas. Profundizamos ahora en este tema.

Molécula de ADN

Como sabemos ahora, el ADN tiene una forma de doble hélice, como una escalera de caracol donde los lados son cadenas de azúcares (desoxirribosa) y fosfatos conectadas por puentes o escalones, formados por bases nitrogenadas. Esta estructura confiere una gran estabilidad a la molécula (esencial porque en el ADN se guarda la información genética del individuo), y fue descubierta en 1953 por James Watson y Francis Crick, lo que les valió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1962 (premio que no contó con la química Rosalind Franklin, cuyas contribuciones al desciframiento de la doble hélice fueron muy importantes). Con cada azúcar se encuentran una de estas cuatro bases: adenina, citosina, guanina y timina, denotadas con la sletras A, C, G y T, respectivamente, de manera que se enlazan por pares: A con T, C con G. Estas bases son las que codifican de una manera que podríamos decir algebraica las instrucciones que permitirán la formación de proteínas y ARN, el llamado ADN mensajero. Una estructura maravillosamente simple pero que a la vez permite una enorme complejidad.

Este enrollamiento impide el acceso a la información a menos que se actúe sobre la doble hélice para separar las hélices. Si las dos hebras del ADN no estuvieran entrelazadas, sería fácil separarlas simplemente empujando cada una en una dirección diferente.  Pero no es así, y lo que ocurre en las bacterias y las células eucariotas es que una de las hebras se enrolla sobre la otra, de manera que forman un círculo. El número de enlace se obtiene sumando las intersecciones de una de las hebras con la superficie virtual que genera la otra. Vemos inmediatamente que este número no varía aunque se deforme la molécula, y que la única forma de cambiarlo es rompiendo enlaces, bien en una u otra hebra o las dos a la vez.

En este video se describen con claridad todos estos conceptos

Digamos también que debido a la longitud de la molécula (casi 1 metro en el genoma humano), y hay que empaquetarlo dentro del núcleo de una célula, un espacio muy reducido, el grado de enrollamiento es muy alto, lo que en inglés se denomina supercoiling. Para hacerse una idea, podemos pensar en el cable del teléfono, que es una estructura uniforme en un principio pero que si lo usamos mucho, puede enrollarse de una manera muy compleja (veáse la imagen).

Y eso es lo que logran estas enzimas, las topoisomerasas, que pueden cortar y pegar en las dos hélices, con lo que la molécula se desenrolla y permite el acceso a la información determinada por las bases (pensemos que estas son los escalones interiores). Cuando se termina el proceso, las enzimas lo dejan todo como estaba, la molécula tiene la misma composición química que al principio, pero lo que ha cambiado es la topología.

Podemos introducir dos parámetros en el ADN con información topológica: el enroscamiento (twist) y el retorcimiento (writhe). El enroscamiento nos da el número de giros de la hélice, mientras que el retorcimiento mide cuantas veces la doble hélice se cruza sobre si misma; esa última puede ser positiva o negativa. Por supuesto, la suma de ambos números nos da el número de enlace. Aunque estamos simplificando notablemente este cálculo, las matemáticas detrás de ello son algo más complejas.

James C. Wang

Las topisomerasas modifican pues el número de enlace, lo pueden aumentar o disminuir. Estas enzimas fueron descubiertas por James C. Wang, un bioquímico de origen chino, profesor de la Universidad de Harvard, en la década de 1970. Hay dos tipos de topoisomerasas; las de tipo I rompen una hebra y hace pasar la otra por el hueco, incrementando el número de enlace o disminuyéndolo una unidad (en esencia, convierten los twists en writhes) . Las de tipo II, rompen las dos hebras y conecta cada una con la suya, incrementando así el número de enlace en dos unidades. En este video se puede ver lo que hacen una y otra

La actividad de las toposiomerasas es fundamental en temas como la replicación, que sería imposible sin ellas. Por ejemplo, sin la acción de las topoisomerasas de tipo I, la molécula de ADN podría incrementar su enrollamiento y romperse, lo que sería fatal para la célula. Por su parte las de tipo II tienen como principal misión simplificar la topología.

Estructura tridimensional de la proteína TOP2A

Hay más tipos de topoisomerasas relacionadas con moléculas de ADN que no tienen esa forma circular, pero que están “atadas” por ejemplo a la pared celular

Otro tema en el que se toca otra área de las matemáticas tienen que ver con la energía. El eje de la doble hélice está usualmente curvado, no forma una línea recta. Esto produce un almacenamiento de energía que puede ser utilizada en las operaciones que se producen en la célula. Este es un tema que se trata en la Teoría de Elasticidad de los medios continuos.

La conclusión es que la Teoría de Nudos, rama de la Topología, es crucial para el estudio de la biología de la célula. De hecho, ya se utiliza el conocimiento de la labor de las topoisomerasas para diseñar medicamentos y antibióticos. Y no es la única rama de las matemáticas que interviene en la comprensión de los fenómenos biológicos, y el uso de este conocimiento para mejorar nuestra vida.

Dorothy Buck

Un ejemplo lo podemos encontrar en la matemática Dorothy Buck, profesora en la Universidad de Bath y co-directora de su Centro de Biología Matemática, que realizó sus tesis doctoral con la supervisión de un matemático y un microbiólogo. Buck se dedica precisamente a estudiar como el conocimiento matemático de la estructura topológica del ADN y la acción de las topoisomerasas ayuda a fabricar esos medicamentos.

¡Ojalá que cada vez haya más matemáticos como Dorothy interesados en aplicar sus conocimientos a la biología en compañía de los biólogos!

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Manuel de León (CSIC, Fundador del ICMAT, Real Academia de Ciencias, Real Academia Canaria de Ciencias).

Seguimos hablando de nudos en Matemáticas y sus fronteras, y hoy nos toca hacerlo de los invariantes que se pueden asociar a un nodo y de cómo éstos ayudan a su clasificación.

Nudos (Matemateca (IME/USP)/Rodrigo Tetsuo Argenton)

La noción de un invariante de nudos es sencilla: se trata de una cantidad (u objeto matemático) que es la misma para nudos equivalentes, de manera que dos nudos que posean los mismos invariantes serían indistinguibles desde el punto de vista de la topología.

Uno de estos invariantes es el llamado grupo del nudo, que no es más que el grupo fundamental del complementario del nudo en el espacio euclidiano.

Para fijar ideas, recordemos lo que es el grupo fundamental de un espacio. Dado un espacio (pensemos en la superficie de una esfera para fijar ideas), podemos considerar un punto y todos los lazos que comienzan y terminan en se punto. Ahora estableceríamos una relación de equivalencia entre esos lazos: dados dos cualesquiera, L y L’, se dicen equivalentes si se puede deformar uno en el otro de una manera continua (esto se manifiesta matemáticamente como  la existencia de una homotopía que deja fijos inicio y final y va recorriendo parametrizada de 0 a 1 una familia de lazos L_t tales que para t=0, L₀ es L, y para L₁ estaríamos con L´. La figura a continuación nos ayudará a hacernos una idea intuitiva.

En el espacio de la derecha todos los lazos son equivalentes, pero no en el de la izquierda, ya que le hemos quitado un trozo al espacio

Como complemento histórico, digamos que la palabra homotopía fue utilizada por primera vez por el matemático germano-americano Max Wilhelm Dehn (famoso por haber resuelto el tercer problema de Hilbert, el primero de los 23 en ser resuelto), y el matemático danés Poul Heegaard. Dehn  y Heegard escribieron en 1907 el primer libro sobre topología combinatoria.

Además, dos lazos se pueden multiplicar, porque basta componerlos y reparametrizarlos, y esta operación es respetada por la homotopía, de manera que las clases de equivalencia de los lazos (es decir, dado un lazo consideramos todos los que son equivalentes a él) se pueden multiplicar. Y esta operación dota a la colección de clases equivalentes de lazos de una estructura algebraica, de grupo precisamente. La notación es esta: si X es el espacio y x el punto que consideramos, entonces

Π(X, x)

denotará lo que llamamos grupo fundamental de X con base el punto x. El elemento neutro para este grupo es la clase del lazo constante x. Un resultado importante es que este grupo es el mismo si dos espacios son homeomorfos (recordemos la definición en la entrada anterior). Otro es que si dos puntos cualesquiera de nuestro espacio se pueden unir por una curva, entonces los grupos fundamentales en esos puntos serán isomorfos (algebraicamente idénticos).

En este video se puede encontrar un curso introductorio a la topología algebraica en el que se explica de una manera muy gráfica la construcción del grupo fundamental de un espacio

Por ejemplo, si seguimos pensando en la superficie de una esfera, veremos que cualquier lazo de puede deformar al propio punto de una manera continua, así que su grupo fundamental constará solo del elemento neutro. Si calculamos el grupos fundamental de un círculo, veremos que es el grupo de los números enteros, ya que podemos dar vueltas en uno u otro sentido desde un punto dado, o quedarmos todo el tiempo en ese punto.

La construcción del grupo fundamental es uno de los grandes logros matemáticos, porque sirve para asociar un objeto algebraico (fácil de manipular) a un objeto topológico (muy difícil de controlar), y es parte de lo que se ha dado en llamar Topología Algebraica.

El concepto se debe al gran matemático francés Henri Poincaré, quién lo definió en 1895 en su artículo “Analysis situs” (por cierto, Analysis situs era el antiguo nombre por el que se conocía a la topología).

Wilhelm Witinger

Si queremos usar los grupos fundamentales para diferenciar nudos, debemos desarrollar un método para calcularlos. La clave la dio el matemático austríaco Wilhelm Wirtinger (1865-1945). Supongamos que nuestro nudo N tiene n arcos y m cruces, y consideramos en cada cruce la llamada relación de Wirtinger (que viene dada por un productos de arcos teniendo en cuenta si los cruces son positivos o negativos). Entonces Wirtinger probó que el grupo del nudo está determinado por los arcos a₁, …, a_n y las relaciones r₁, …, r_m (técnicamente, es el grupo libre generado por los arcos cocientado por el menor subgrupo normal que contiene las relaciones).

Otro instrumento importante para calcular grupos de nudos lo ofrece el teorema de van Kampen, que permite calcular el grupo fundamental de un espacio si se descompone adecuadamente en espacios más sencillos de los que conocemos su grupo fundamental. En próximas entradas seguiremos escribiendo sobre este apasionante tema.

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Manuel de León (CSIC, Fundador del ICMAT, Real Academia de Ciencias, Real Academia Canaria de Ciencias).

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Seguimos hablando de nudos en Matemáticas y sus fronteras. Decíamos en la entrada anterior que el interés por los nudos decayó al probarse que las teorías que trataban de explicar con ellos el mundo atómico no se sustentaban a tenor de los nuevos descubrimientos sobre la inexistencia del éter y la aparición de la mecánica cuántica. Pero los matemáticos sí seguían interesados en el tema.

Los topólogos se sintieron fascinados por estos objetos matemáticos. Y una de las cuestiones claves es la de su clasificación, es decir, ¿cuándo podemos decir que dos nudos son equivalentes? Por ejemplo, los dos nudos que exhibimos arriba. Es un tema sutil, porque dos nudos pueden aparecer como muy diferentes pero ser idénticos desde el punto de vista topológico.

Para precisar estas ideas, vayamos a una primera definicíón de equivalencia. Dos nudos N₁ y N₂ se dirán equivalentes si existe un homeomorfismo

h : R³ —> R³,

que preserva la orientación del espacio y que transforma un nudo en el otro, es decir h(N₁) = N₂. Digamos que un homeomorfismo es una transformación que que es continua y que tiene inversa y ésta también es continua. La continuidad refleja que preserva en un cierto sentido que se puede precisar matemáticamente la cercanía de los puntos del espacio. Sobre la orientación, decir que hay dos posibles en R³ y h las debe preservar, es decir, no puede convertir una en la opuesta.

Existe otra definición de equivalencia en la que los dos nudos son equivalentes si existe una familia parametrizada de homeomorfismos por un parámetro t entre 0 y 1 que transforma el primer nudo en el segundo (esta familia es lo que se llama una homotopía). Sin embargo, esta definición y la primera son equivalentes. En cualquier caso, resulta complejo y arduo usar directamente estas definiciones.

Diagramas de nudos

Decíamos en una entrada previa que una manera de tratar con los nudos era proyectarlos en un plano y trabajar con esas proyecciones. Una manera de verlo es pensar que ponemos un foco de luz sobre el nodo tridimensional y vemos su sombra en una pared. Habrá intersecciones que se corresponden con los cruces del nodo. Trabajando con algo de cuidado se puede conseguir que estas proyecciones contengan toda la información del nudo. Así, el problema de ver si dos nudos son equivalentes o no se reduce a estudiar si lo son sus proyecciones.

El matemático alemán Kurt Werner Friedrich Reidemeister (1893 –1971) ideó en 1927 un procedimiento (llamado los movimientos de Reidemeister) que nos permite pasar de una proyección regular de un nudo a otra usando solo los siguientes tres tipos de movimientos sobre partes del diagrama en cuestión:

Reidemeister tipo I

Reidemeister tipo II

Reidemeister tipo III

El primer movimiento (tipo I) consiste en girar o crear un lazo; el segundo (tipo II) desplaza un trozo de nudo sin que se cruce con otro trozo; y el tercer movimiento (tipo III) consiste en pasar un trozo de nudo sin cruzamientos sobre o bajo un cruce. El resto del diagrama no se modifica.

Kurt Reidemeister

Algunos datos sobre Kurt Reidemeister

Reidemester comenzó su carrera matemática en Teoría algebraica de números, bajo la dirección de Erich Hecke, pero tan pronto defendió su tesis su intereés se fue a la geometría diferencial y a la teoría de nudos. En 1923 fue contratado como profesor en la Universidad de Viena (lo que le permitió escapar de la situación empobrecida de la Alemania de postguerra tras el tratado de Versalles y la hiperinflación) , y en 1925 se trasladó a la Universidad de Königsberg. En 1933, su posición pública al régimen nazi le supuso su cese (del que por cierto se enteró leyendo el periódico). Restituido por la presión de sus colegas al gobierno (encabezada por Wilhelm Blaschke) tuvo sin embargo que mantener ocultas sus discrepancias políticas. Tras la guerra y con una estancia en Princeton, fue nombrado profesor en la Universidad de Gotinga hasta su jubilación. Su libro Knoten und Gruppen (1926) es hoy en día un clásico sobre teoría de nudos.

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Manuel de León (CSIC, Fundador del ICMAT, Real Academia de Ciencias, Real Academia Canaria de Ciencias).

Hace unos días hablábamos en Matemáticas y sus fronteras sobre la importancia de los nudos en la Biología, en particular en el plegamiento de proteínas y del ADN. Vamos ahora a comentar algunas cuestiones relativas a estos apasionantes objetos matemáticos.

Un nudo es una manera de encajar un círculo (o varios círculos) en el espacio euclidiano de tres dimensiones, de manera que este se cruzará consigo mismo de una manera más o menos compleja, pero siempre sin tocarse. La historia de los nudos es muy antigua, y se han encontrado evidencias de épocas remotas, como por ejemplo en China, en el Tíbet o en los pueblos celtas. En estos últimos es muy famoso el Libro de Kells, que los monjes irlandeses elaboraron en torno al año 800 en la abadía de Kells, y que contiene numerosas ilustraciones, entre ellas, de nudos.

Nudos célticos

La primera teoría matemática rigurosa sobre los nudos es del matemático francés Alexandre-Théophile Vandermonde, en 1771. Vandermonde señaló como la incipiente topología era decisiva para entender los nudos. La manera de describir un nudo es con unos diagramas que se conocen como diagramas de nudos. Consisten en la proyección del nudo en un plano, de manera que se señalan los cruces cuando la “cuerda” que ha formado el nudo pasa por delante o por detrás en el nudo. En su obra pionera de la topología, Remarques sur des problèmes de situation, decía

“Cualesquiera que sean los giros y las vueltas de los hilos en el espacio, uno siempre puede obtener una expresión para el cálculo de sus dimensiones, si bien tal expresión será de escasa utilidad en la práctica. Los artesanos que construyen una red, una trenza o algunos nudos estarán más preocupados no por asuntos de medida, sino de posición: lo que le importará será el modo en que los hilos se entrelazan.”

En el siglo XIX, el llamado Príncipe de las Matemáticas, Carl Friedrich Gauss, se interesó por el tema. Gauss definió lo que se llama el índice de enlace, que es un invariante numérico que nos dice cuantas veces una curva está enrollada en la otra formando un nudo. Se puede calcular mediante un algoritmo, de manera que se cuentan los cruzamientos según las reglas de esta imagen

Una vez contados los cruzamientos con sus signos, se calcula el número de enlaces N con la fórmula

N = (n₁ + n₂ – n₃ – n₄)/2

Pero como n₁ + n₃ = n₂ + n_4,  la fórmula se reduce a N = n₁ – n₄ = n₂ – n₃.

Otro importante avance en la teoría de nudos vino de la química, motivada por las ideas de Lord Kelvin (Sir William Thomson) sobre la configuración como nudos de los átomos en aquella sustancia que se denominaba éter y que se teorizaba como el soporte para las ondas electromagnéticas y la luz. Por cierto, Lord Kelvin ganó fama con esta teoría, y un nudo de corbata se llama así en su honor. Aquí se pueden seguir las instrucciones para conseguir un perfecto nudo Kelvin

Lord Kelvin se había inspirado en los experimentos del físico escocés Peter Tait sobre los nudos de humo; pensaba que los átomos de los diferentes elementos químicos formaban nudos con sus enlaces; el hidrógeo se correspondería con un tipo de nodo, el oxígeno con otro, y así con los demás elementos. Thomson y Tait estaban convencidos de que esta teoría serviría para explicar por qué los átomos emiten y absorben luz en determinadas longitudes de ondas, así que Tait se puso a hacer una tabla de nudos que se correspondería con la tabla de elementos químicos.

Peter Guthrie Tait

James Clerk Maxwell, que era colega de ambos, también se interesó por los nudos, y volvió a las ideas de Gauss, describiendo el número de eenlace en términos de la teoría electromagnética. Según Maxwell, ese número coincidía con el rabajo de una partícula cargada que se moviera a lo largo de una componente del nudo bajo la influencia del campo magnético generado por una corriente eléctrica que circulara por la otra componente del nudo.

El experimento de Michelson–Morley acabó con la teoría del éter, y esto llevó a un desinterés de la ciencia por el estudio de la teoría de nudos. Pero los matemáticos no habían dicho la última palabra, como veremos en próximas entradas.

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Manuel de León (CSIC, Fundador del ICMAT, Real Academia de Ciencias, Real Academia Canaria de Ciencias).

Un tema tópico en el mundo de los marineros es el de los nudos; como hacerlos para que no desaten fácilmente o como deshacerlos en cuestión de segundos. Los nudos han sido estudiados por los matemáticos, pero también son cruciales en el mundo de las ciencias de la vida, como explicaremos a continuación.

La teoría de nudos es una apasionante rama de las matemáticas, ligada directamente a la topología y a la topología algebraica. Un nudo se define como un embebimiento de un círculo (en matemáticas un círculo lo representamos como S¹) en el espacio euclideano R³ (aunque también podemos pensar en nudos en la esfera de dimensión 3, o encajes de esferas en otras de dimensiones mayores). También podemos decir que un nudo es una curva en el espacio de tres dimensiones que no presenta intersecciones. Como una imagen es mejor que mil palabras, en esta figura podemos encontrar un nudo que se conoce como nudo de trébol.

Nudo de trébol

Los matemáticos gustan de clasificar, y los nudos no iban a ser ajenos a esta manía de nuestra profesión. Una definición intutiva es la siguiente: diremos  que dos nudos son equivalentes si podemos deformar uno en el otro de forma continua sin romperlos. Claro, ahora tocaría expresar esta definición en términos matemáticos precisos. Esto requiere el uso de técnicas topológicas, como el concepto de isotopía. Digamos de momento que un nudo trivial es la propia circunferencia pensada como nudo, es de hecho, lo menos anudado que podíamos pensar. Pero los nudos pueden ser extremadamente complejos, aunque estos más sencillos, como el trébol que mostramos antes, o la figura ocho que mostramos ahora, no son triviales.

Nudo figura ocho

En entradas posteriores hablaremos más sobre los nudos, desde el punto de vista de la topología: hablaremos de la historia de la teoría de nudos, de cómo se desarrollar oninvariantes que permiten clasificarlos, y como no, de las aplicaciones de esta teoría (no piense que los nudos se reducen a los que formamos al atar nuestros zapatos).

Hoy vamos a centrarnos en una importante aplicación de la teoría de nudos a la biología. Las moléculad de ADN y las proteínas son cadenas muy largas, que deben estar colocadas en espacios muy pequeños. La manera de hacerlo es plegarse, retorcerse, y así minimizar el espacio ocupado. En muchos casos, se forman nudos, es decir, se pegan los extremos, y esto puede ser fatal para las células. ¿Cómo se defiende un ser vivo de esta amenaza? Pues poniendo en marcha mecanismos que minimizan el grado de anudamiento del ADN, aliviando la tensión y para que un mejor comportamiento de los cromosomas. Estos instrumentos son unas enzimas denominadas topoisomerasas, que o bien reducen el grado de anudamiento con lo cuál están cambiando (simplificando) la topología de la molécula, o, si es preciso, pegando extremos y aumentando la complejidad topológica. Poder influir en estos cambios topológicos ayudaría a mejorar las técnicas de secuenciación genómica.También nos ayudaría a conocer mejor como funcionan los enzimas.

Molécula de ADN

Así que en el mismo corazón de la vida tal como la conocemos, en el ADN, tenemos una aplicación de algo tan fundamental como la llamada teoría de nudos.

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Manuel de León (CSIC, Fundador del ICMAT, Real Academia de Ciencias, Real Academia Canaria de Ciencias).

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