Rehabilitación de un lamarckista: ¿Fue Paul Kammerer el fundador de la epigenética? Tercera parte: Un modelo preliminar y conclusiones

Continua en esta entrada la  versión libre y comentada  del artículo:

Vargas AO. 2009. Did Paul Kammer Discover Epigenetic Inheritance? A Modern Look at the Controversial Midwife Toad Experiments. Journal of Experimental Zoology (Mol Dev Evol) 312B. 1-12.

Los capítulos anteriores son:

Rehabilitación de un lamarckista: ¿Fue Paul Kammerer el fundador de la epigenética?  Primera parte: El experimento en Alytes y la controversia del fraude

Rehabilitación de un lamarckista: ¿Fue Paul Kammerer el fundador de la epigenética? Segunda parte: El experimento en Alytes, semejanzas con mecanismos epigenéticos

Se recomienda la lectura del texto completo del artículo en inglés, ya que esta es una versión resumida en la que se han eliminado algunas referencias.

Un modelo preliminar para explicar los experimentos

De las observaciones indicadas se deduce que Paul Kammerer, en lugar de protagonista de un fraude podría ser el descubridor de los procesos de herencia no Mendeliana que hoy se conocen como epigenética.  En su artículo, Alexander Vargas, presenta un modelo basado en el conocimiento actual de la epigenética. El modelo puede ilustrar cómo hoy se pueden avanzar hipótesis para fenómenos que fueron misteriosos para Kammerer y sus contemporáneos.

Falta,   como no,  alguien que realice los experimentos propuestos en el modelo.

El modelo propuesto  incluye dos aspectos: Cruzamientos hibridos y un experimento de control. Veamos cada uno de ellos:

2. 1. Cruzamientos híbridos

El modelo preliminar se basa en la analogía del experimento de Kammerer con el alelo Avy de ratón, en el cual la metilación tiene lugar cuando el alelo Avy se hereda del padre.

Consideremos que en el experimento de Kammerer, un alelo dominante A determina el fenotipo terrestre. “A” quedaría silenciado en embriones expuestos al agua, sólo si estos lo hubiesen heredado de la madre. Dicho de otro modo,  A sería silenciado por exposición al agua sólo si hubiese pasado antes por la linea materna (Figura 3)

Figura 3  del Artículo: Vargas AO. 2009. Did Paul Kammer Discover Epigenetic Inheritance? A Modern Look at the Controversial Midwife Toad Experiments. Journal of Experimental Zoology (Mol Dev Evol) 312B. 1-12.

Supongamos también que Kammerer recogió indivíduos portadores de un alelo “a” recesivo raro (lo que podría explicar el caso de un espécimen encontrado con callos nupciales en estado silvestre, que sería un homozigoto recesivo). El alelo A sería equivalente a un alelo Ax silenciado, no funcional, que determinaría el fenotipo acuático.

En su experimento de hibridación, Kammerer podría haber tomado para su F0 un macho aa (acuático) y una hembra AA (terrestre). Como el macho es acuático, podemos asumir que los huevos se dejaron en agua (si bien esto no puede confirmarse en el libro de Kammerer). Todos los embriones de esta F1 serían entonces heterozigóticos. Durante el desarrollo embrionario, tanto sus células somáticas como las germinales estarían expuestas al agua. En todos los embriones, el alelo A se heredaría de la madre y se silenciaría (por estar expuesto al agua). Como resultado, todos los embriones de la F1 tendrían el epigenotipo Axa que daría lugar a fenotipos acuáticos. El cruzamiento entre sapos de la F1, teniendo en cuenta que la mayoría de las metilaciones se borrarían después de la fertilización, daría genotipos en la F2 con la proporción ¼ AA, ¼ Aa, con el alelo paterno A, ¼ Aa, con el alelo materno A, ¼ aa. Como los dos parentales serían acuáticos, entonces los huevos de la F2 crecerían en agua produciendo epigenotipos en la proporción  ¼ Axa, ¼ Aa, ¼ Axa y 1/4 aa, lo cual está próximo a la proporción 3:1 de Kammerer en la F2 considerando que trabajaba en una especie no-modelo con bajos números de indivíduos.  De todos modos, la proporción se desplazaría hacia una mayor cantidad de sapos de agua (más próximo a la proporción 3:1) si algunos de los alelos silenciados en la F1 permaneciesen silenciados más allá de la fase de “formateado” después de la fertilización.

Figura 4  del Artículo: Vargas AO. 2009. Did Paul Kammer Discover Epigenetic Inheritance? A Modern Look at the Controversial Midwife Toad Experiments. Journal of Experimental Zoology (Mol Dev Evol) 312B. 1-12.

El modelo propuesto es consistente con los cruzamientos descritos de un macho AA de tierra con una hembra aa acuática (Figura 4). La F1 resultante sería Aa, con el alelo dominante paterno y por tanto se desarrollaría como fenotipo terrestre. Ambos, machos y hembras de la F1 tendrían fenotipos terrestres y se aparearían en tierra. Por tanto los huevos de la F2 no se expondrían al agua. Los genotipos resultantes serían ¼ AA, ½ Aa y ¼ aa, una proporción típicamente mendeliana como publicó kammerer (Fig 4).

El experimento de control

En el experimento básico de la figura 1, Kammerer no eliminó la exposición al agua a partir de la F2 (probablemente huevos con una cubierta gelatinosa no pueden sobrevivir fuera del agua). Por este motivo, sus críticos argumentaron que el fenotipo no se heredaba, sino que podría ser una respuesta somática a la exposición repetida al agua. Si así fuese, el desarrollo de un fenotipo de tierra o de agua implicaría una plasticidad fenotípica. Kammerer respondió mediante los resultados de su experimento de hibridación, que probaban la existencia de factores mendelianos en la línea germinal involucrados en el proceso. Además, presentó un decisivo experimento de control: Tomó los huevos recién fertilizados de las patas de un sapo terrestre y los creció en agua. Los sapos resultantes preferían aparearse en tierra y llevar sus huevos, a pesar de haberse desarrollado en agua (Figura 5).

Figura 5  del Artículo: Vargas AO. 2009. Did Paul Kammer Discover Epigenetic Inheritance? A Modern Look at the Controversial Midwife Toad Experiments. Journal of Experimental Zoology (Mol Dev Evol) 312B. 1-12.

Este era otro experimento de Kammerer intrigante para sus contemporáneos para el cual, el modelo epigenético proporciona una explicación. Considerando que tanto el macho como la hembra F0 eran AA, tras crecer en agua, sólo el alelo heredado de la madre sería silenciado (AxA) dando una F1 con el 100% de fenotipos terrestres (Figura 5).

La principal diferencia entre este experimento y el experimento básico de Kammerer es que en el último, la fertilización tuvo lugar en el agua, sugiriendo que esta es una diferencia crucial. La relevancia de la fertilización en el agua es razonable dada la implicación de la matriz extracelular en la fertilización y en la protección del embrión. Como hipótesis accesoria del modelo preliminar, podemos considerar que cuando la fertilización ocurre en agua, sólo los espermatozoides que llevan alelos Ax inactivos o a pueden dar embriones viables (Figura 6). Esto es consistente con la hipótesis de selección involuntaria que algunos autores han indicado en relación con la baja supervivencia de los huevos de la F1 en los experimentos de Kammerer. Combinado con la sugerencia de que Kammerer hubiese aislado un raro recesivo en su población inicial, cuando la fertilización ocurre en agua, sólo los pocos machos terrestres que llevasen el alelo “a” raro, habrían producido huevos viables (Figura 6). Los pocos huevos supervivientes de la F1 llevarían un parental “a” inactivo: El heredado maternalmente sería dominante A, pero inactivado en presencia de agua. Como indicó Kammerer, los pocos sapos obtenidos en la F1 tenían un fenotipo acuático (Figura 6). De acuerdo con esta hipótesis accesoria, Kammerer indicó que la supervivencia de los huevos acuáticos de la F2 era muy superior (citado en Koestler, 71), lo cual aumentaría la frecuencia de los alelos “a” y explicaría por qué los dobles homocigotos aa eran frecuentes y disponibles para los experiments de hibridación.

Figura 6  del Artículo: Vargas AO. 2009. Did Paul Kammer Discover Epigenetic Inheritance? A Modern Look at the Controversial Midwife Toad Experiments. Journal of Experimental Zoology (Mol Dev Evol) 312B. 1-12.

Intensificación transgeneracional de caracteres

Como se mencionaba en la introducción, Kammerer describió la intensificación gradual de los caracteres acuáticos durante sucesivas generaciones de exposición al agua. La situación podría ser similar a la del alelo Avy del ratón, en el que mayor metilación (o más sitios CpG) conduce a un pelo más oscuro. En el contexto del modelo preliminar de arriba, la intensificación de los caracteres acuáticos sugiere acumulación de metilaciones adquiridas que persiste a través de las fases de de-metilación. Si las metilaciones adquiridas se hubiesen borrado en la línea germinal, la acumulación no sería posible.

Conclusiones y perspectivas

El conocimiento actual de los mecanismos epigenéticos aporta argumentos a favor de la autenticidad de los experimentos de Paul Kammerer con el sapo partero. Antes que un fraude, parece que Kammerer tuvo la mala suerte de caer sobre un mecanismo de herencia no-mendeliana cuando la propia herencia mendeliana comenzaba a ser aceptada. La llamada “evidencia criminal”de fraude dista de ser concluyente y no prueba que los callos nupciales estuviesen  en los sapos experimentales. Kammerer publicó fotografías, incluyendo secciones histológicas de los callos nupciales; a pesar de las acusaciones, nunca se demostró que se tratase de Bombina o de algún otro anfibio que habitualmente presente callos nupciales. Hans Przibram, colega de Kammerer, mantuvo que la estratificación y los tamaños nucleares relativos en estos cortes estaban de acuerdo con los de Alytes. Como se indicaba por Kammerer y sus contemporáneos, los callos nupciales del sapo partero son un atavismo. Basado en el descubrimiento de un espécimen con callos nupciales, Gould argumentó que los genes necesarios para su desarrollo deben encontrarse en el sapo partero.

La biología de los anfibios es consistente con los experimentos de Kammerer; los anfibios muestran remarcable plasticidad fenorípica, como por ejemplo en la determinación ambiental del sexo y metamorfosis facultativa en algunas especies (Wells 2007). En los experimentos clásicos de clonación de King y Briggs, los fenotipos de las ranas clonadas reflejaban el origen celular de los núcleos, mostrando que algún tipo de memoria impresa existe en el genoma de los anuros (King y Briggs 1956). En experimentos de regeneración de extremidades , la expresión de Shh se relaciona con la mutilación del enhancer de Sonic-Hedgehog (Yakushiji et al., 2007), sugiriendo que la metilación es relevante para el desarrollo de los anuros. Muy importante, efectos de parental de origen tienen lugar en cruzamientos entre distintos tipos de rana (bullfrog y minkfrog) (Elinson, 1977), lo que es consistente con los datos de Kammerer sobre tamaño corporal en cruzamientos híbridos. En general, los datos sugieren un gran potencial para estudiar la herencia epigenética en anfibios, implicando a la metilación y otros mecanismos epigenéticos.

A pesar de todas las observaciones a favor de la inocencia de Kammerer, nada habrá tan decisivo como la experimentación con el sapo partero, que ahora puede llevarse a cabo con el beneficio del conocimiento y herramientas moleculares modernas. Por ejemplo, se pueden verificar en los embriones crecidos en agua procesos epigenéticos (formación de heterocromatina, metilación del DNA, modificaciones de histonas, silenciamiento génico dependiente de RNAi,…) que deberían ser diferentes de los existentes en embriones normales creciendo en aire. Si los datos de Kammerer son correctos, el sapo partero podría convertirse en un sistema modelo crucial para avanzar el conocimiento en epigenética y , en particular, sus implicaciones evolutivas.

Referencias

Gliboff S. 2006. The case of Paul Kammerer: Evolution and Experimentation in the Early 20th Century. Journal of the History of Biology 39: 525-563.

Koestler, A. 1972. The case of the midwife toad. Koestler,  Vintage New York, NY, USA.

Vargas AO. 2009. Did Paul Kammer Discover Epigenetic Inheritance? A Modern Look at the Controversial Midwife Toad Experiments. Journal of Experimental Zoology (Mol Dev Evol) 312B. 1-12.

Elinson RP. 1977. Macrocephaly and microcephaly in hybrids between the bullfrog Rana catesbeiana and the mink frog Rana septentrionalis (Amphibia, Anure, Ranidae). J Herpetol 11:94–96.

King TJ, Briggs R. 1956. Serial transplantation of embryonic nuclei. Cold Spr Harb Symp Quant Biol 21:271–290.

Wells KD. 2007. The ecology and behavior of amphibians. Chicago: U. Chicago Press.

Yakushiji N, Suzuki M, Satoh A, Sagai T, Shiroishi T, Kobayashi H, Sasaki H, Ide H, Tamura K. 2007.

Correlation between Shh expression and DNA methylation status of the limb-specific Shh enhancer region during

limb regeneration in amphibians. Dev Biol 312: 171–182.

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